Ladarixin 联合 Sotorasib 治疗晚期 NSCLC - II 期

纳入标准：

• 根据当地指南，由参与者在执行任何特定于研究的程序、取样或分析之前签署并注明日期的书面知情同意书。
• 参与者在签署知情同意书 (ICF) 时必须年满 18 岁。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1。
• NSCLC（鳞状或非鳞状）的组织学确诊。
• 不适合根治性手术或根治性放疗的转移性或局部晚期 NSCLC 患者。
• 没有表皮生长因子受体 (EGFR) 突变、间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 易位、转染过程中重排 (RET)、ROS1 或其他可用 FDA 批准的靶向药物治疗的可操作分子改变。
• 患者必须有肿瘤组织中存在 KRASG12C 突变的文件。
• 患者必须在接受抗 PD (L)-1 治疗并伴有或不伴有铂类化疗后出现疾病进展。
• 参与者必须至少有 1 个可测量的病变，如实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 所定义。 在治疗开始前 ≥ 4 周接受过照射且随后有进展记录的肿瘤病灶，在没有未照射的可测量病灶的情况下，可以选择作为目标病灶。

• 筛选时实验室数据符合以下标准的参与者：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
  • 血小板≥100×109/L
  • 血红蛋白≥8 g/dL 7 天内未输血
  • 白蛋白≥3克/分升
  • 淋巴细胞计数≥0.5×109/L
  • 血清胆红素≤1.5 × 正常上限 (ULN)，或 ≤ 3.0 × ULN（吉尔伯特综合征患者）
  • AST 和 ALT ≤ 正常值上限 (ULN) 的 2 倍
  • 如果患者未服用抗凝剂，国际标准化比值 (INR) <1.5，或者如果患者服用抗凝剂，剂量滴定完成后 INR <3。
  • 肾脏清除率作为估计的肾小球滤过率 (eGFR) 通过肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 研究方程 ≥50 mL/min/1.73m2。
• 有生育能力的人 (POCBP)，定义为出生时性成熟的女性）在进入研究之前必须进行阴性血清妊娠试验。 无生育能力的女性将有至少连续 12 个月的自然（自发）闭经，并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史），或接受过双侧卵巢切除术、子宫切除术或双侧输卵管切除术筛选前 6 周以上结扎。
• 出生时被指定为男性的人或出生时被指定为女性的人参与者：具有生育潜力的伴侣的出生时被指定为男性的参与者和具有生育潜力的参与者在参与研究期间需要使用 2 种可接受的避孕方法，包括 1 种屏障方法最后一次给药后 3 个月。 出生时被指定为男性的参与者在参与研究期间以及最后一剂研究药物后的 12 个月内也必须避免捐献精子。
• 参与者必须能够吞咽并保留口服药物。

排除标准：

• 病史（≤ 1 年）或存在恶性血液病，稳定的慢性淋巴细胞白血病除外。
• 除宫颈原位癌、导管原位癌、前列腺上皮内瘤变、浅表非浸润性膀胱肿瘤或经治愈的 I 期非黑色素瘤外，其他癌症的病史（≤ 1 年）在组织学上与研究中的癌症不同皮肤癌。
• 已知对 ladarixin、sotorasib 或赋形剂（如微晶纤维素）严重过敏。
• 严重自身免疫性疾病病史（研究药物治疗开始前 ≤ 6 个月）（包括既往免疫肿瘤治疗的 ≥ 3 级或复发性 2 级免疫相关 AE）或需要长期全身性皮质类固醇治疗的自身免疫性疾病剂量（泼尼松 >10 毫克/天或等效物）。
• 脑或脊柱转移，除非通过手术或手术加放疗或单独放疗治疗，在研究药物治疗开始前 ≤ 7 天没有进展或出血的临床证据，并且 ≥ 7 天未接受任何全身性皮质类固醇研究药物治疗开始前几天。
• 心包炎（任何级别）或心包积液（≥2 级）的病史（研究药物治疗开始前 ≤ 6 个月）。
• 间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎、特发性肺纤维化、药物性肺炎、特发性肺炎或机化性肺炎的病史。
• 本试验治疗开始时需要全身治疗的活动性感染。 在研究药物首次给药之前，最后一次抗生素给药后需要 7 天的清除期。

• 治疗开始前任何时间人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性状态的历史，由抗 HIV-1 或抗 HIV-2 抗体的存在确定。

  -- 注意：筛选期间的血清阳性状态测试将由研究者自行决定是否参与先前没有报告结果的参与者。

• 患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染。

  • 注意：允许感染受控（血清乙型肝炎病毒 DNA 聚合酶链反应 (PCR) 低于检测限）的乙型肝炎 (HepBsAg+) 参与者。 受控感染的参与者必须定期监测乙型肝炎病毒 (HBV) DNA。
  • 注意：丙型肝炎病毒抗体阳性 (HCV Ab+)、感染得到控制（通过 PCR 检测不到 HCV RNA，无论是自发的还是对先前成功的抗 HCV 治疗有反应）的参与者都可以参加该研究。 受控感染的参与者必须接受每位主治医师的 HCV RNA 定期监测。

• 任何严重和/或不受控制的医疗状况或研究者和发起人认为可能影响患者参与研究的其他状况的病史（治疗开始前≤6个月），例如：

  • 本研究治疗无法控制或可能危及其控制的非恶性疾病。
  • 非恶性失代偿性肝病。
  • 显着的胃肠道异常或慢性病症，包括无法吞咽配制的产品、胃排空延迟、需要任何剂量类固醇治疗的慢性活动性克罗恩氏病、难治性恶心和呕吐，和/或影响吸收或需要静脉营养的先前外科手术.
• 下列任何一项病史（研究药物治疗开始前≤6个月）：急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术或脑血管意外。

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病的参与者，包括以下任何一种：

  • 严重的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有窦性心律失常或慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）。
  • 在用研究药物治疗开始前 6 个月内和筛选时通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 评估的左心室射血分数 (LVEF) <50%。
  • 静息心动过缓（<50 次/分钟）确定为来自筛选三次 12 导联心电图 (ECG) 的 3 个心率值的平均值。
  • 其他有临床意义的心脏病，如充血性心力衰竭纽约心脏协会 II-IV 级。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 筛选时 QT 间期 >470 毫秒的参与者，确定为来自筛选三次心电图的 3 个 QTcF 值的平均值。
• 已知有严重炎症性眼病、中心性浆液性视网膜病变、葡萄膜炎或视网膜静脉阻塞 (RVO) 证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或眼部疾病）的已知病史（研究药物治疗开始前 ≤ 6 个月）高血压、高黏血症或高凝状态综合征的病史）。
• 在开始使用研究药物治疗之前经历未解决的 >1 级毒性的参与者，但脱发（脱发）除外，如果研究者允许并获得医疗监督员的书面批准，则允许出现 2 级神经病变。
• 患有与肌酸激酶升高相关的神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）的参与者。
• 恶性胆道梗阻病史（在研究药物治疗开始前≤6个月），具有功能性胆道支架的患者除外。
• 怀孕或哺乳的人。
• 在首次给予研究药物之前的 30 天内已经或将接受活疫苗。 允许使用不含活疫苗的季节性流感疫苗。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在签署知情同意书时，是任何非法药物的常规使用者（包括“娱乐性使用”）或最近（在过去一年内）滥用药物（包括酒精）的历史。
• 已知或疑似对活性药物成分、非甾体类抗炎药或研究药物的任何赋形剂（例如 乳糖和交联羧甲基纤维素）以及患有先天性乳糖酶缺乏症、半乳糖血症或葡萄糖-半乳糖不耐症的患者。
• KRAS抑制剂治疗史。
• 同种异体骨髓或实体器官移植史。
• 禁止使用全身性抗癌药（前列腺癌抗雄激素治疗、骨转移或癌症相关高钙血症治疗除外）或研究药物 生物制剂和静脉化疗≤28 天，或小分子≤14 天或 2 个半衰期，以较长者为准，在第一剂 ladarixin 之前。
• 首次给予拉达瑞辛前 ≤ 7 天的放射治疗史。
• 禁止使用已知为中度或强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂或具有窄治疗指数的敏感 CYP3A4 底物的药物在研究药物治疗开始前 ≤ 14 天直至治疗结束访视。 在医疗监督员书面批准后，研究者可酌情允许使用其中一些药物。
• 使用治疗指数较窄的 CYP2C9 代谢药物治疗 [即苯妥英、华法林和高剂量阿米替林 (>50 mg/天)]。
• 禁止使用已知为中度或强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂或具有窄治疗指数的敏感 CYP3A4 底物的草药和补充剂在研究药物治疗开始前 ≤ 14 天直至治疗结束访视。 这些草药包括但不限于：圣约翰草、大麻（包括“医用大麻”）、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。
• 大手术或外伤史（研究药物治疗开始前≤28天）或可能在任何时间需要手术直至永久停止治疗（意义将由研究者在咨询医学监测员后确定） .
• 在研究药物治疗开始前 ≤ 2 周开始促红细胞生成素或 G-CSF、聚乙二醇非格司亭或非格司亭的参与者。
• 输注全血、红细胞或血小板包的病史（首次服用拉达瑞辛前 ≤ 1 周）。
• 具有已知尖端扭转型室性心动过速（药物引起的 QTc 延长引起的心律失常）风险的药物的病史（在研究药物治疗开始前 ≤ 2 周）。
• 在开始拉达瑞辛前 3 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用 H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂和/或腔内抗酸剂。