Ladarixin med Sotorasib vid avancerad NSCLC - Fas II

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke, enligt lokala riktlinjer, undertecknat och daterat av deltagaren innan några studiespecifika procedurer, provtagning eller analyser utförs.
• Deltagare måste vara ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng på 0 eller 1.
• Histologiskt bekräftad diagnos av NSCLC (squamous eller nonsquamous).
• Patienter med metastaserad eller lokalt avancerad NSCLC som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller kurativ strålning.
• Har inte en mutation av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), translokation av anaplastiskt lymfomkinas (ALK), omarrangerad under transfektion (RET), ROS1 eller andra handlingsbara molekylära förändringar som kan behandlas med FDA-godkända riktade medel.
• Patienter måste ha dokumentation om förekomst av KRASG12C-mutation i tumörvävnad.
• Patienter måste ha visat sjukdomsprogression efter behandling med anti-PD (L)-1 med eller utan platinabaserad kemoterapi.
• Deltagarna måste ha minst en mätbar lesion enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Tumörlesioner som har bestrålats ≥4 veckor före behandlingsstart, och som därefter har haft dokumenterad progression, kan väljas som mållesioner i avsaknad av mätbara lesioner som inte har bestrålats.

• Deltagare vars laboratoriedata vid screening uppfyller följande kriterier:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
  • Trombocyter ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥8 g/dL utan transfusion inom 7 dagar
  • Albumin ≥3 g/dL
  • Antal lymfocyter ≥0,5 × 109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN), eller ≤ 3,0 × ULN för patienter med Gilberts syndrom
  • AST och ALT ≤ 2x övre normalgräns (ULN)
  • International normalization ratio (INR) <1,5 om patienten inte är på antikoagulantia, eller INR <3 efter avslutad dostitrering om patienten är på antikoagulantia.
  • Renalt clearance som uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) genom modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD) Studieekvation ≥50 ml/min/1,73 m2.
• Personer i fertil ålder (POCBP), definierad som en sexuellt mogen person som tilldelas kvinna vid födseln, måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestart. Kvinnor som inte är fertila kommer att ha haft minst 12 sammanhängande månader av naturlig (spontan) amenorré och en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller ha genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral tubal ligering >6 veckor före screening.
• Personer som tilldelas manliga vid födseln eller personer som tilldelas kvinnliga vid födseln deltagare: Personer som tilldelas manliga vid födseln deltagare med partner i fertil ålder och deltagare i fertil ålder måste använda två former av acceptabla preventivmedel, inklusive en barriärmetod, under sitt deltagande i studien och i 3 månader efter sista dosen. Personer som tilldelas manliga deltagare vid födseln måste också avstå från att donera spermier under sitt deltagande i studien och i 12 månader efter den sista dosen av studiemedicinering.
• Deltagarna måste kunna svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.

Exklusions kriterier:

• Anamnes (≤1 år) eller förekomst av hematologiska maligniteter förutom stabil kronisk lymfatisk leukemi.
• Historik (≤1 år) av annan cancer som skiljer sig histologiskt från de cancerformer som studeras, förutom livmoderhalscancer in situ, ductal carcinom in situ, prostatisk intraepitelial neoplasi, ytliga icke-invasiva blåstumörer eller kurativt behandlade stadium I icke-melanom hudcancer.
• Känd allvarlig allergi mot ladarixin, sotorasib eller hjälpämnen (t.ex. mikrokristallin cellulosa).
• Anamnes (≤6 månader innan behandlingsstart med studieläkemedlen) av allvarlig autoimmun sjukdom (inklusive ≥ grad 3 eller återkommande immunrelaterade biverkningar av grad 2 av tidigare immunonkologisk behandling) eller autoimmun sjukdom som kräver kronisk systemisk kortikosteroidbehandling vid immunsuppressiv doser (prednison >10 mg/dag eller motsvarande).
• Hjärn- eller ryggradsmetastaser, utom om de behandlats genom kirurgi eller kirurgi plus strålbehandling eller strålbehandling enbart, utan kliniska tecken på progression eller blödning under ≤7 dagar innan behandlingsstart med studieläkemedlen, och inte har fått några systemiska kortikosteroider för ≥7 dagar innan behandlingsstart med studieläkemedlen.
• Anamnes (≤6 månader innan behandlingsstart med studieläkemedlen) av perikardit (valfri grad) eller perikardiell utgjutning (grad ≥2).
• Historik av interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, idiopatisk lungfibros, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller organiserande lunginflammation.
• Aktiv infektion som kräver systemisk behandling i början av behandlingen i denna studie. En tvättperiod på 7 dagar efter den sista dosen av antibiotika före första dosen av studieläkemedlet krävs.

• Historik med seropositiv status för humant immunbristvirus (HIV) när som helst före behandlingsstart, bestämt av närvaron av anti-HIV-1- eller anti-HIV-2-antikroppar.

  -- Obs: Testning av seropositiv status under screening kommer att ske efter utredarens gottfinnande hos deltagare utan tidigare rapporterade resultat.

• Har aktiv hepatit B eller hepatit C-infektion.

  • Obs: Deltagare med hepatit B (HepBsAg+) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B-virus DNA-polymeraskedjereaktion (PCR) som ligger under detektionsgränsen) är tillåtna. Deltagare med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av hepatit B-virus (HBV) DNA.
  • Obs: Deltagare som är hepatit C-virusantikroppspositiva (HCV Ab+), som har kontrollerad infektion (odetekterbart HCV-RNA genom PCR, antingen spontant eller som svar på en framgångsrik tidigare kurs av anti-HCV-terapi) kan inkluderas i studien. Deltagare med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HCV RNA per behandlande läkare.

• Historik (≤6 månader före behandlingsstart) av allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som, enligt utredarens och sponsorns åsikt, skulle kunna påverka patientens deltagande i studien såsom:

  • Icke-maligna sjukdomar som är okontrollerade eller vars kontroll kan äventyras av denna studiebehandling.
  • Icke-malign dekompenserad leversjukdom.
  • Betydande gastrointestinala abnormiteter eller ett kroniskt tillstånd, inklusive oförmåga att svälja den formulerade produkten, fördröjd magtömning, kronisk aktiv Crohns sjukdom som kräver steroidbehandling i vilken dos som helst, refraktärt illamående och kräkningar och/eller tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorption eller behov av intravenös alimentation .
• Anamnes (≤6 månader innan behandlingsstart med studieläkemedlen) av något av följande: akut hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, kranskärlsbypasstransplantat eller cerebrovaskulär olycka.

• Deltagare som har nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  • Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med sinusarytmi eller kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade).
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 % bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) inom 6 månader före start av behandling med studieläkemedlen och vid screening.
  • Vilobradykardi (<50 slag per minut) bestäms som medelvärdet av 3 hjärtfrekvensvärden från screeningens triplikat 12-avledningselektrokardiogram (EKG) som erhållits.
  • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar såsom kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass II-IV.
• Deltagare med QT-intervall >470 msek vid screening med Fridericias formel (QTcF), bestämt som medelvärdet av 3 QTcF-värden från screening tredubblat EKG.
• Känd historia (≤6 månader innan behandlingsstart med studieläkemedlen) av signifikant inflammatorisk ögonsjukdom, central serös retinopati, uveit eller tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerat glaukom eller okulärt stöld hypertoni, anamnes på hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Deltagare som upplever olöst toxicitet av grad >1 innan behandlingen med studieläkemedlet påbörjas, förutom håravfall (alopeci), neuropati av grad 2 är tillåten om utredaren tillåter och skriftligt godkännande beviljas av den medicinska monitorn.
• Deltagare som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjt kreatinkinas (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros spinal muskelatrofi).
• Anamnes (≤6 månader före start av behandling med studieläkemedlen) av malign gallvägsobstruktion, förutom för patienter med fungerande gallstent.
• Personer som är gravida eller ammar.
• Har fått eller kommer att få ett levande vaccin inom 30 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande vaccin är tillåtna.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke, en regelbunden användare (inklusive "rekreationsanvändning") av alla olagliga droger eller hade en nyligen anamnes (inom det senaste året) av drogmissbruk (inklusive alkohol).
• Känd eller misstänkt överkänslighet mot den aktiva farmaceutiska ingrediensen, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller något hjälpämne i prövningsläkemedlen (t. laktos och kroskarmellos) samt patienter med medfödd laktasbrist, galaktosemi eller glukos-galaktosintolerans.
• Behandlingshistorik med KRAS-hämmare.
• Historik om en allogen benmärgs- eller solida organtransplantation.
• Användning av systemiskt anticancermedel (förutom antiandrogenterapi för prostatacancer, terapi för skelettmetastaser eller cancerrelaterad hyperkalcemi) eller prövningsläkemedel är förbjudet ≤28 dagar för biologiska läkemedel och intravenös kemoterapi, eller ≤14 dagar eller 2 halveringstider för små molekyler , vilket som är längst, före den första dosen av ladarixin.
• Historik med strålbehandling ≤7 dagar före den första dosen av ladarixin.
• Användning av läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka CYP3A4-hämmare eller inducerare eller känsliga CYP3A4-substrat med ett snävt terapeutiskt index är förbjuden ≤14 dagar före påbörjad behandling med studieläkemedlet fram till slutet av behandlingsbesöket. Vissa av dessa mediciner kan tillåtas efter utredarens gottfinnande efter skriftligt godkännande av den medicinska övervakaren.
• Behandling med läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 med ett smalt terapeutiskt index [d.v.s. fenytoin, warfarin och hög dos av amitriptylin (>50 mg/dag)].
• Användning av växtbaserade läkemedel och kosttillskott som är kända för att vara måttliga eller starka CYP3A4-hämmare eller -inducerare eller känsliga CYP3A4-substrat med ett snävt terapeutiskt index är förbjuden ≤14 dagar innan behandlingsstart med studieläkemedlet fram till slutet av behandlingsbesöket. Dessa örtmediciner inkluderar men är inte begränsade till: johannesört, cannabis (inklusive "medicinsk marijuana"), kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng.
• Historik (≤28 dagar innan behandlingsstart med studieläkemedlen) av större operationer eller trauma eller sannolikhet för att kräva operation när som helst fram till permanent avbrytande av behandlingen (betydelsen kommer att bestämmas av utredaren efter samråd med medicinsk monitor) .
• Deltagare som påbörjar erytropoietin eller G-CSF, pegfilgrastim eller filgrastim ≤2 veckor innan behandlingsstart med studieläkemedlet.
• Anamnes (≤1 veckor före den första dosen av ladarixin) av transfusion av helblod, röda blodkroppar eller trombocytpaket.
• Anamnes (≤2 veckor innan behandlingsstart med studieläkemedlen) av läkemedel med känd risk för Torsades de Pointes (hjärtarytmi på grund av läkemedelsinducerad QTc-förlängning).
• Användning av H2-receptorantagonister, protonpumpshämmare och/eller intraluminala antacida inom 3 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före start av ladarixin.