Tarlox 和 Sotorasib 治疗 KRAS G12C 突变患者

KRAS 作为关键蛋白将信号从细胞表面受体（例如受体酪氨酸激酶 (RTK)）转导到细胞中，以启动细胞质和核信号级联网络，介导关键过程，例如调节正常细胞周期的细胞周期进入和细胞存活组织稳态。 由于 KRAS 在介导关键细胞过程中的核心重要性，存在重要的相互关联的信号反馈通路，可保护正常细胞免受不受控制的增殖和细胞死亡。 这些信号反馈通路也会在抑制突变的 KRAS 后被肿瘤细胞激活，这可能导致对小分子 KRAS G12C 抑制剂的内在或获得性耐药。 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床前研究表明，KRAS 抑制可能激活的关键途径是上游 ERBB RTK，这为双重 KRAS 和 ERBB 阻断克服 KRAS 突变耐药机制提供了理论基础非小细胞肺癌。

肺癌是美国第二大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因。 2020 年约有 247,270 例肺癌新病例。 先前的研究报告说，在 40 岁以上的男性和 60 岁以上的女性中，肺癌导致的死亡人数超过了乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和白血病的总和。 过去十年见证了非小细胞肺癌 (NSCLC) 管理的新进展革命，在筛查、诊断和治疗方面取得了显着进展。 全身治疗的进步主要是由分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的发展推动的，所有这些都改变了这一领域，显着改善了患者的预后。 尽管取得了这些进展，但大多数晚期 NSCLC 患者的疾病无法治愈，尤其是在铂类化疗方案和检查点抑制剂失败后。

最早确定的 NSCLC 分子驱动因素之一是称为 KRAS 的 GTP 酶转导蛋白。 它是癌基因 RAS 家族的一员，位于肿瘤细胞增殖中心的多个信号通路的顶端。 KRAS 突变肺癌在早期和晚期转移环境中的预后较差，说明迫切需要针对 KRAS 驱动的 NSCLC 的新型药物。 KRAS G12C 突变存在于约 15% 的肺腺癌和 0-8% 的其他癌症中。 密码子 12 的错义突变会干扰 GTP 酶，激活蛋白质介导的 GTP 水解，并使具有信号能力的 KRAS-GTP 和无信号能力的 KRAS-GDP 之间的平衡向有利于 GTP 结合状态的方向移动。 该过程将上游细胞表面受体（如 ERBB 家族（EGFR、HER-2、HER-3、HER-4））与下游通路（如 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR）联系起来，从而导致不受控制的细胞增殖和生存。

多年来，鉴定 KRAS 小分子抑制剂的尝试一直没有成功，因为在核苷酸结合位点之外的 RAS 结构中缺乏明确定义的深口袋，并且由于异常高的亲和力而难以靶向核苷酸结合位点的 GTP。 最近，几项开创性研究已经确定了小分子半胱氨酸反应性抑制剂，它们共价修饰突变体 KRAS G12C 蛋白以显示变构开关 II 口袋。 这些小分子抑制剂对结构无序口袋的诱导将幼稚 KRAS G12C 的 GTP 偏好转化为非活性 GDP 结合状态，从而损害其与下游效应子的相互作用。

AMG510/Sotorasib 是第一个进入临床的 KRAS G12C 抑制剂。 一项涉及 129 名患者的 I/II 期临床试验包括 59 名 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，他们在之前的标准治疗中取得了进展。 患者被纳入剂量递增和扩展队列以接受每日 sotorasib 单药治疗（每天 960 mg PO）。 在中位随访 12.2 个月时，大约 50% 的 NSCLC 患者表现出肿瘤消退，确认的客观缓解率 (ORR) 为 37.1% (95% CI 28.6-46.2%) 疾病控制率 (DCR) 为 80.6%（95% CI 72.6-87.2%）。 达到客观缓解的中位时间为 1.4 个月，中位缓解持续时间为 10 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月。 FDA 现已接受一项新药申请，并授予其优先审评资格，用于治疗至少接受过一次全身治疗后患有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，预计决定日期为 2021 年 8 月。

尽管这些早期临床试验的结果显示出希望，但约 50% 的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者未能对治疗产生反应，并且复发率很高，因此需要新的组合来克服该亚组的内在和获得性耐药机制患者。

以前认为组成型活性致癌 KRAS 诱导生长因子独立性。 然而，最近的证据表明，特定的 KRAS 突变亚型如 KRAS G12C 可能受几种受体酪氨酸激酶的上游激活调节。 RTK 依赖性模式似乎在 KRAS G12C 突变癌症之间有所不同，但许多 RTK 参与 G12C 抑制的适应性反馈机制。 这可能是通过适应性 RAS 通路激活介导的。 在 EGFR/HER 依赖性细胞中沉默致癌 KRAS 会减少细胞生长并诱导适度的凋亡信号。 突变体特异性 siRNA 对 KRAS 表达的消耗伴随着 ERBB 依赖子集中 AKT 磷酸化的减少和 STAT3 的激活，这表明通过 STAT3 的反馈回路重新建立致癌信号，从而补偿 AKT 存活信号的损失。 这些 KRAS G12C 突变的 NSCLC 细胞系中的泛 ERBB 抑制导致生长的有效抑制和受体信号传导和下游信号传导效应子的抑制。 因此，单独沉默致癌 KRAS 可能不是 KRAS 成瘾癌症的有效治疗策略，因为上游事件和反馈回路可能会减弱或消除治疗干预的效果。

这些临床前研究为评估泛 ERBB 抑制剂联合 KRAS G12C 抑制剂在 KRAS 突变肺肿瘤患者中的应用提供了坚实的基础。

Tarloxotinib 是一种最近发现的新型前药，可释放一种有效的、不可逆的泛 ERBB（EGFR、HER2 和 HER4）TKI。 它被设计为在正常氧气条件下无活性，但在低氧条件（缺氧）下会发生碎裂，释放出有效的不可逆活性代谢物（tarloxotinib-E），该代谢物对 ERBB 家族的正常和突变版本均具有活性。 在低氧条件下选择性生产 tarloxotinib-E 会产生一个治疗窗口，在该窗口中它会在低氧肿瘤区域被选择性激活，以向肿瘤组织提供更高的药物递送。 这减少了全身暴露，从而避免了与标准 EGFR TKI 相比的靶向 EGFR 相关毒性。 在人源性 EGFR 外显子 20 插入的小鼠异种移植模型中，肿瘤内 tarloxotinib-E 水平比皮肤高 20 倍，比血浆高 50 倍，证明选择性肿瘤转化。 这种策略拓宽了治疗窗口，从而提高了疗效，同时降低了毒性。 与标准 EGFR 抑制剂相比，多项临床前研究进一步证明了 tarloxotinib 的疗效。

确定 tarloxotinib 的 MTD 和 DLT 的 I 期临床试验招募了 27 名局部晚期或转移性实体瘤患者。 在每周接受 1 小时输注 tarloxotinib 的患者中，6 名患者接受了推荐的 2 期剂量 150 mg/m2 的药物治疗，耐受性良好。

tarloxotinib 与 sotorasib 的组合有望提供高度特异性的肿瘤抑制，同时以最小的毒性靶向垂直的 KRAS 信号通路。 该组合不太可能导致基于吸收、代谢、消除或蛋白质结合的临床相关药物相互作用 (DDI)。 Tarloxotinib 是静脉内给药，而 sotorasib 是一种口服给药的小分子药物；预计不会发生吸收相互作用。