呋喹替尼联合雷替曲塞治疗转移性结直肠癌的临床研究

纳入标准：

1. 已充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
2. 年龄≥18岁，性别不限；
3. 经组织病理学证实的晚期转移性结直肠腺癌；

4. 患者至少在接受过包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的标准治疗后出现病情进展或不耐受。

   • 每次一线治疗必须包括一种或多种化疗药物，持续时间≥1个周期；
   • 允许预辅助/新辅助治疗。 如果辅助/新辅助治疗期间或完成后6个月内出现复发或转移，则认为辅助/新辅助治疗晚期疾病一线化疗失败；
   • 允许既往化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗；
5. 具有至少一个可测量的病变（RECIST 1.1标准）；
6. 东部肿瘤合作组（ECOG）身体状况0-1分；
7. 预期生存≥12周；

8. 入组前14天内重要器官功能符合以下要求（入组前14天内不允许使用任何血液成分和细胞生长因子）：

   • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
   • 血小板≥80×109/L；
   • 血红蛋白≥8g/dL；
   • 总胆红素<1.5×正常值上限（ULN）；
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 × ULN（肝转移患者< 5 × ULN）；
   • 血清肌酐≤1×ULN；
   • 内源性肌酐清除率>50ml/min；
9. 育龄妇女或伴侣想要孩子的男性需要采取有效的避孕措施。

排除标准：

1. 既往接受过呋喹替尼或其他抗血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂（如阿帕替尼、瑞戈非尼和安罗替尼）治疗；
2. 既往接受过雷替曲塞治疗；
3. 参加过其他药物临床试验并在入组前4周内接受过至少一种药物治疗或在入组前4周内接受过其他全身抗肿瘤治疗，包括化疗、信号转导抑制剂、激素治疗、免疫治疗；
4. 患者目前患有影响药物吸收的疾病或状况，或者患者不能口服呋喹替尼；
5. 患者目前患有胃肠道疾病，如胃和十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎，或无法切除的肿瘤导致的活动性出血，或研究人员确定的其他可能导致胃肠道出血或穿孔的情况；
6. 有活动性出血或出血倾向的患者；

7. 严重心脑血管疾病史：

   • 首次用药前6个月内发生脑血管意外（不包括腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、控制不良的心律失常（包括男性QTc间期≥450ms、女性≥470ms）研究药物（Fridericia QTc 间期公式计算）；
   • 纽约心脏协会 (NYHA) 心功能评级 > II 级或左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
8. 过去5年内患有其他恶性肿瘤，根治性手术后皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外；
9. 临床上未控制的活动性感染，如急性肺炎、活动性乙型或丙型肝炎（乙型肝炎病毒感染无论药物控制如何，乙型肝炎病毒DNA≥1×104拷贝/mL或>2000 IU/ml）；
10. 已知存在有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 曾接受过脑转移治疗的参与者，如果病情稳定（在初次接受试验治疗前至少 4 周没有放射学进展证据），重复的放射学研究证实没有新的脑转移或扩大的证据，则可以参加试验。原发性脑转移，并且在首次试验治疗前至少 14 天不需要类固醇治疗。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床是否稳定，均应排除癌性脑膜炎；
11. 怀孕（用药前妊娠试验阳性）或哺乳期的女性；
12. 患者目前患有药物无法控制的高血压，处方为：服用降压药后收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg；
13. 尿常规提示尿蛋白≥2+，或24小时尿蛋白量>1.0g；
14. 研究者认为不适合纳入本研究的患者。