MSLN-CAR T细胞分泌PD1/CTLA-4纳米抗体治疗晚期实体瘤的探索性研究

纳入标准：

• 患者必须有晚期实体瘤的组织学或细胞学诊断，如非小细胞肺癌和间皮瘤；
• 患者必须已接受过既定的标准医学抗癌治疗失败；
• 签署知情同意书之日年龄大于或等于18周岁且小于或等于70周岁；
• 预期寿命≥3个月；
• 东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态为0或1；
• MSLN 的染色必须大于肿瘤组织中 50% 的细胞，并且在膜上有明显表达。 PD-L1 表达必须呈阳性。 用于活检的组织必须是入组筛选前≤3年的；

• 器官和骨髓功能令人满意，定义如下：

  1. 研究者认为进行淋巴细胞清除化疗时骨髓功能充足：中性粒细胞绝对计数必须大于 ≥ 1.5×10^9/L，淋巴细胞计数必须大于 ≥ 0.5×10^9/L，血小板必须大于≥90×10^9/L，血红蛋白必须大于≥90g/L，7天内未输血或依赖EPO；
  2. 总胆红素必须小于或等于机构正常上限的两倍（≤2.0x）；转氨酶、血清丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）必须小于或等于机构正常上限的2.5倍（≤2.5倍）（如果有肝转移则≤2.5倍）；
  3. 肌酐必须小于或等于机构正常上限的一倍半（≤ 1.5x）或 eGFR ≥ 60ml/min/1.73m^2 [eGFR=186×（年龄）-0.203×SCr-1.154（mg/dl），对于 女性 eGFR 应按 0.742 计时]；
  4. 国际标准化比值（INR）或PT不大于正常值上限的一倍半（≤1.5）；
  5. 肺功能：≤CTCAE 1级呼吸困难且SaO2≥91%；
  6. 心功能：入组前1个月通过超声心动图或MUGA检查，心脏射血分数（LVEF）必须大于百分之五十（≥50%）。
• 受试者必须患有 RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病；
• 受试者充分了解试验并自愿签署知情同意书；
• 男性和女性受试者同意使用经批准的避孕方法（例如避孕方法）。 避孕药、屏障装置、宫内节育器、禁欲）在研究期间以及最后一次研究细胞输注后至少 12 个月内，直到连续两次 PCR 测试后无法检测到 CAR-T 细胞。

排除标准：

• 既往接受过针对MSLN的靶向治疗或细胞治疗；
• 既往接受过国内外任何基因疗法（包括CAR-T细胞疗法）或任何T细胞疗法；
• 活性细菌、病毒或真菌感染，且经抗感染治疗后未含有（输注前≤72小时血液中出现阳性结果）；
• 患者梅毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎（HBsAg 反应性）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA（定性））呈阳性；
• 患者患有自身免疫性疾病或器官移植等疾病，需要长期全身类固醇治疗或需要任何其他形式的免疫抑制药物；
• 有严重心脏或肺部疾病史，包括无法通过药物控制的高血压，以及过去6个月内发生的任何病症：充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥3）、心脏血管成形术和支架、心肌梗塞、不稳定心绞痛或其他有临床意义的心脏病；
• 可检测到的临床相关中枢神经系统（CNS）转移和/或病理，例如癫痫/癫痫、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或影响中枢神经系统的自身免疫性疾病；
• 患者有任何治疗病史或当前证据，如神经症、精神病、免疫、代谢和传染病，或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与研究，或治疗研究者认为参与不符合患者的最佳利益；

• 患者有已知的血液系统恶性肿瘤病史，或同时患有另一种恶性原发性实体瘤病史，但以下情况除外：

  1. 原位宫颈癌或乳腺癌患者，在治愈性治疗后≥3年无疾病证据；
  2. 成功完成原位癌根治性切除且无疾病证据≥5年的患者；
• 研究开始前2周内曾接受过化疗、放射性、小分子、生物癌症治疗、免疫治疗或其他研究药物；
• 孕妇或哺乳期妇女；
• 研究人员认为患者有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与以及对试验要求的配合，不受控制医疗、心理、家庭、社会或地理条件，或不符合患者的最佳利益。