Verkennende studie van MSLN-CAR T-cellen die PD1/CTLA-4 nano-antilichaam uitscheiden voor de behandeling van geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologische of cytologische diagnose hebben van gevorderde solide tumoren, zoals niet-kleincellige longkanker en mesothelioom;
• Patiënten moeten gefaald hebben bij de gevestigde standaard medische antikankertherapieën;
• Ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 70 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming;
• Levensverwachting ≥3 maanden;
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1;
• De kleuring van MSLN moet groter zijn dan 50% van de cellen in het tumorweefsel en met duidelijke expressie in het membraan. PD-L1-expressie moet positief zijn. Weefsel verkregen voor de biopsie moet ≤3 jaar vóór inschrijving voor screening zijn;

• Bevredigende orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

  1. Volgens de onderzoeker is er sprake van een adequate beenmergfunctie bij lymfocytenafbrekende chemotherapie: het absolute aantal neutrofielen moet groter zijn dan ≥ 1,5×10^9/l, het aantal lymfocyten moet groter zijn dan ≥ 0,5×10^9/l, de bloedplaatjes moeten groter dan ≥ 90×10^9/l, hemoglobine moet groter zijn dan ≥ 90 g/l zonder transfusie binnen 7 dagen of afhankelijkheid van EPO;
  2. Het totale bilirubine moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan twee maal (≤2,0x) de institutionele normale bovengrens; transaminasen, serumalanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST), moeten minder dan of gelijk zijn aan 2,5 keer (≤2,5x) de institutionele normale bovengrens (≤2,5x als er sprake is van levermetastasen);
  3. Creatinine moet minder dan of gelijk zijn aan anderhalf keer (≤ 1,5x) de institutionele normale bovengrens of eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×（leeftijd）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）, voor bij vrouwen moet de eGFR getimed worden op 0,742];
  4. De International Normalised Ratio (INR) of de PT is niet groter dan anderhalf keer (≤ 1,5) de bovengrens van normaal;
  5. Longfunctie: ≤ CTCAE graad 1 dyspnoe en SaO2 ≥ 91%;
  6. Hartfunctie: de cardiale ejectiefractie (LVEF) moet één maand vóór inschrijving groter zijn dan vijftig procent (≥50%) volgens echocardiogram of MUGA.
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria;
• De proefpersonen begrijpen de proef voldoende en ondertekenen bereidwillig de geïnformeerde toestemming;
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen stemmen ermee in goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. anticonceptiepillen, barrièremiddel, spiraaltje, onthouding) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoekscelinfuus en totdat er na twee opeenvolgende PCR-tests geen CAR-T-cellen meer kunnen worden gedetecteerd.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met gerichte therapie of celtherapie tegen MSLN;
• Voorafgaande therapie met een gentherapie (inclusief CAR-T-celtherapie) of een T-celtherapie in binnen- en buitenland;
• Actieve bacteriën, virus- of schimmelinfectie, die niet onder controle zijn gebracht na anti-infectieuze therapie (positieve resultaten in het bloed ≤72 uur vóór infusie);
• Patiënt is positief voor Syfilis, Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), actieve Hepatitis B (HBsAg-reactief) of Hepatitis C (HCV-RNA (kwalitatief) is gedetecteerd);
• Patiënt heeft een medische aandoening zoals een auto-immuunziekte of orgaantransplantatie waarvoor chronische systemische behandeling met steroïden nodig is of waarvoor een andere vorm van immunosuppressieve medicatie nodig is;
• Voorgeschiedenis van ernstige hart- of longziekte, waaronder hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen, en een van de aandoeningen die zich in de afgelopen 6 maanden heeft voorgedaan: congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association ≥3), cardiale angioplastiek en stents, myocardinfarct , onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte;
• Detecteerbare klinisch relevante metastasen en/of pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals epilepsie/aanval, hersenischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel aantast;
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening zoals een neurotische, psychiatrische, immuun-, metabolische en infectieziekte, een therapie of een laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren. of het volgens de behandelende onderzoeker niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen;

• De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit, of gelijktijdig van een andere kwaadaardige primaire solide tumor, met uitzondering van:

  1. Patiënten met in situ baarmoederhalskanker of borstkanker zonder ziekteverschijnselen gedurende ≥ 3 jaar na curatieve behandelingen;
  2. Patiënten die een succesvolle definitieve resectie van in situ kanker hebben ondergaan zonder tekenen van ziekte gedurende ≥ 5 jaar;
• Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek chemotherapie, radioactieve, kleine moleculen, biologische kankertherapie, immunotherapie of andere onderzoeksgeneesmiddelen ondergaan;
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
• Onderzoekers denken dat de patiënt een geschiedenis of huidig ​​bewijs heeft van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek en de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou kunnen belemmeren, ongecontroleerd medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden, of het is niet in het beste belang van de patiënt om deel te nemen.