Étude exploratoire des cellules MSLN-CAR T sécrétant des nanoanticorps PD1/CTLA-4 pour le traitement des tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de tumeurs solides avancées, telles que le cancer du poumon non à petites cellules et le mésothéliome ；
• Les patients doivent avoir échoué aux thérapies médicales anticancéreuses standard établies ;
• Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans le jour de la signature du consentement éclairé ;
• Espérance de vie ≥3 mois；
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ；
• La coloration du MSLN doit être supérieure à 50 % des cellules du tissu tumoral et avec une expression apparente dans la membrane. L'expression PD-L1 doit être positive. Les tissus obtenus pour la biopsie doivent être ≤ 3 ans avant l'inscription au dépistage ；

• Fonction satisfaisante des organes et de la moelle osseuse, telle que définie par les éléments suivants :

  1. Fonction adéquate de la moelle osseuse de l'avis de l'investigateur pour la chimiothérapie déplétive des lymphocytes : le nombre absolu de neutrophiles doit être supérieur à ≥ 1,5×10^9/L, le nombre de lymphocytes doit être supérieur à ≥ 0,5×10^9/L, les plaquettes doivent être supérieure à ≥ 90 × 10 ^ 9/L, l'hémoglobine doit être supérieure à ≥ 90 g/L sans transfusion dans les 7 jours ni dépendance à l'EPO ;
  2. La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à deux fois (≤ 2,0x) la limite supérieure normale de l'établissement ; les transaminases, l'alanine aminotransférase sérique (ALT) ou l'aspartate aminotransférase (AST), doivent être inférieures ou égales à 2,5 fois (≤2,5x) la limite supérieure normale de l'établissement (≤2,5x en cas de métastases hépatiques) ;
  3. La créatinine doit être inférieure ou égale à une fois et demie (≤ 1,5x) la limite supérieure normale de l'établissement ou le DFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [DFGe=186×（âge）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）, pour chez la femme, le DFGe doit être chronométré à 0,742] ;
  4. Le rapport international normalisé (INR) ou le PT n'est pas supérieur à une fois et demie (≤ 1,5) la limite supérieure de la normale ;
  5. Fonction pulmonaire : ≤ dyspnée de grade 1 CTCAE et SaO2 ≥ 91 % ;
  6. Fonction cardiaque : la fraction d'éjection cardiaque (FEVG) doit être supérieure à cinquante pour cent (≥50 %) par échocardiogramme ou MUGA un mois avant l'inscription.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1 ;
• Les sujets comprennent suffisamment l'essai et signent volontairement le consentement éclairé ;
• Les sujets masculins et féminins acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées (par ex. pilule contraceptive, dispositif barrière, dispositif intra-utérin, abstinence) pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière dose de la perfusion cellulaire de l'étude et jusqu'à ce qu'aucune cellule CAR-T ne puisse être détectée après deux tests PCR consécutifs.

Critère d'exclusion:

• Thérapie préalable avec thérapie ciblée ou thérapie cellulaire contre le MSLN ；
• Thérapie antérieure avec toute thérapie génique (y compris la thérapie cellulaire CAR-T) ou toute thérapie cellulaire T au pays et à l'étranger ;
• Bactéries actives, infections virales ou fongiques, et non contenues après un traitement anti-infectieux (résultats positifs dans le sang ≤ 72 heures avant la perfusion) ;
• Le patient est positif pour la syphilis, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B active (réactif à l'AgHBs) ou l'hépatite C (l'ARN du VHC (qualitatif) est détecté) ;
• Le patient souffre d'un problème de santé tel qu'une maladie auto-immune ou une transplantation d'organe qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur ;
• Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire grave, y compris une hypertension qui ne peut être contrôlée par des médicaments, et l'une des affections survenues au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 3), angioplastie cardiaque et stents, infarctus du myocarde , une angine instable ou une autre maladie cardiaque cliniquement significative ；
• Métastases et/ou pathologies détectables du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie/convulsions, l'ischémie/hémorragie cérébrale, la démence, la maladie cérébelleuse ou la maladie auto-immune affectant le système nerveux central ;
• Le patient a des antécédents ou des signes actuels d'une maladie telle qu'une maladie névrotique, psychiatrique, immunitaire, métabolique et infectieuse, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude. à l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant ；

• Le patient a des antécédents connus d'hémopathie maligne ou d'une autre tumeur solide primitive maligne concomitante, à l'exception de :

  1. Patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus ou du sein in situ sans signe de maladie pendant ≥ 3 ans après les traitements curatifs ;
  2. Patients ayant subi avec succès une résection définitive d'un cancer in situ sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans ;
• A reçu une chimiothérapie, des radiothérapies, des petites molécules, un traitement biologique contre le cancer, une immunothérapie ou d'autres médicaments expérimentaux dans les 2 semaines précédant le début de l'étude ；
• Femmes enceintes ou allaitantes ;
• Les enquêteurs pensent que le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude et sa coopération avec les exigences de l'essai, non contrôlées. conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient d'y participer.