Estudio exploratorio de células T MSLN-CAR que secretan nanoanticuerpos PD1 / CTLA-4 para el tratamiento de tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos avanzados, como cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma;
• Los pacientes deben haber fracasado en las terapias médicas anticancerígenas estándar establecidas;
• Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años el día de la firma del consentimiento informado;
• Esperanza de vida ≥3 meses；
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1；
• La tinción de MSLN debe ser mayor al 50% de las células en el tejido tumoral y con expresión aparente en la membrana. La expresión de PD-L1 debe ser positiva. El tejido obtenido para la biopsia debe ser ≤3 años antes de la inscripción para el examen；

• Función satisfactoria de órganos y médula ósea según se define a continuación:

  1. Función adecuada de la médula ósea en opinión del investigador para la quimioterapia depleción de linfocitos: el recuento absoluto de neutrófilos debe ser superior a ≥ 1,5×10^9/L, el recuento de linfocitos debe ser superior a ≥ 0,5×10^9/L, las plaquetas deben ser mayor que ≥ 90 × 10 ^ 9/L, la hemoglobina debe ser mayor que ≥ 90 g/L sin transfusión dentro de los 7 días o dependencia de EPO;
  2. La bilirrubina total debe ser menor o igual a dos veces (≤2,0x) el límite superior normal institucional; las transaminasas, alanina aminotransferasa (ALT) sérica o aspartato aminotransferasa (AST), deben ser menores o iguales a 2,5 veces (≤2,5x) el límite superior normal institucional (≤2,5x si hay metástasis hepática);
  3. La creatinina debe ser menor o igual a una vez y media (≤ 1,5x) el límite superior normal institucional o eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [TFGe=186×（edad）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）, para en las mujeres, la TFGe debe calcularse en 0,742];
  4. El índice internacional normalizado (INR) o el PT no es mayor que una vez y media (≤ 1,5) el límite superior de lo normal;
  5. Función pulmonar: ≤ disnea grado 1 CTCAE y SaO2≥ 91%;
  6. Función cardíaca: la fracción de eyección cardíaca (FEVI) debe ser superior al cincuenta por ciento (≥50%) mediante ecocardiograma o MUGA un mes antes de la inscripción.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1;
• Los sujetos comprenden suficientemente el ensayo y firman voluntariamente el consentimiento informado;
• Los sujetos masculinos y femeninos aceptan utilizar métodos anticonceptivos aprobados (p. ej. píldoras anticonceptivas, dispositivo de barrera, dispositivo intrauterino, abstinencia) durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última dosis de la infusión de células del estudio y hasta que no se puedan detectar células CAR-T después de dos pruebas de PCR consecutivas.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con terapia dirigida o terapia celular contra MSLN；
• Terapia previa con cualquier terapia génica (incluida la terapia con células CAR-T) o cualquier terapia con células T en el país y en el extranjero;
• Bacterias activas, infecciones virales o fúngicas y no contenidas después de la terapia antiinfecciosa (resultados positivos en la sangre ≤72 horas antes de la infusión);
• El paciente tiene positivo para sífilis, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (HBsAg reactivo) o hepatitis C (se detecta ARN del VHC (cualitativo));
• El paciente tiene una condición médica como una enfermedad autoinmune o un trasplante de órganos que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o requiere cualquier otra forma de medicamento inmunosupresor;
• Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar grave, incluida hipertensión que no puede controlarse con medicamentos, y cualquiera de las afecciones ocurridas en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association ≥3), angioplastia cardíaca y stents, infarto de miocardio. , angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa；
• Metástasis y/o patología detectables clínicamente relevantes del sistema nervioso central (SNC), como epilepsia/convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o enfermedad autoinmune que afecta el sistema nervioso central;
• El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición como enfermedad neurótica, psiquiátrica, inmune, metabólica e infecciosa, en cualquier terapia, o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio. estudio, o no es lo mejor para el paciente participar, en opinión del investigador tratante;

• El paciente tiene antecedentes conocidos de una neoplasia maligna hematológica o de otro tumor sólido primario maligno al mismo tiempo, con la excepción de:

  1. Pacientes con cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de mama sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años después de los tratamientos curativos;
  2. Pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de cáncer in situ sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años;
• Ha recibido quimioterapia, terapia radioactiva, de moléculas pequeñas, terapia biológica contra el cáncer, inmunoterapia u otros medicamentos en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• Los investigadores creen que el paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio y la cooperación con los requisitos del ensayo, no controlado. condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas, o no es lo mejor para el paciente participar.