HC-7366 联合阿扎胞苷和 Venetoclax 治疗急性髓系白血病的 I 期研究

纳入标准：

1. 根据 2022 年国际共识分类或 WHO 2022 年分类，参与者需要确诊为 AML 或 MDS/AML，原始细胞比例为 10% 至 19%。14,15 剂量递增阶段
2. 年龄≥18岁的患有R/R AML或R/R MDS/AML（急性早幼粒细胞白血病（APL）除外）且没有可用标准治疗方案的参与者。

3. 标准定义的复发或难治性疾病如下：

   A。复发：骨髓原始细胞≥5%，血液中再次出现原始细胞，或在达到 CR/CRi/MLFS 后出现髓外疾病 b． 难治性：初次治疗后未能达到 CR/CRi/MLFS，有证据表明血液和/或骨髓评估显示为持续性白血病，原始细胞≥5% c. 为了使患者被视为复发或难治性，适当的先前治疗包括以下任何一项： 至少 1 个周期的含有嘌呤类似物的强化诱导化疗方案，例如 FLAG-Ida、CLIA 或 CLAG-M 或含或不含 Venetoclax 的类似方案。16,17 二. 至少 1 个周期的维奈托克强化诱导化疗，例如 7 + 3 或 CPX-251 联合维奈托克或类似方案 iii. 至少 2 个周期的强化诱导化疗，例如 7 + 3 或 5 + 2 或类似方案，不含静脉注射维奈托克。 2 个周期的 Venetoclax 与 HMA/LDAC +/- 其他药物对比 4 个周期的单独 HMA d． 强化化疗后首次复发的年轻/健康患者只有首次缓解 (CR1) 持续时间≤12 个月才符合资格。

   e.患有持续性或新的 TP53 突变且复发的参与者将符合资格，无论 CR1 持续时间如何。

   F。无论 CR1 持续时间如何，接受基于 HMA + Venetoclax 的维持方案复发的老年/不健康患者均符合资格

4. ECOG PS 0 至 2
5. 同种异体干细胞移植后复发的参与者如果已从所有移植相关毒性中恢复并且停止所有免疫抑制且慢性 GVHD 不超过 1 级，则可能符合资格。 生理（“替代”）剂量的类固醇（≤10 mg 泼尼松或同等剂量）可能是可接受的。 在参加研究之前，参与者必须停止所有免疫抑制治疗，包括钙调神经磷酸酶抑制剂，至少 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）。
6. 具有可操作突变并使用 FDA 批准的可用疗法（例如 FLT3、IDH1/2 抑制剂）的参与者可以在用尽 FDA 批准的适当治疗方案后入组。

7. 患有既往血液病 (AHD)，例如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征 (MDS)、慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 或骨髓增殖性疾病或肿瘤（MPD 或 MPN），且之前接受过适用于既往血液病的 AML 的治疗方案的参与者如上所述，并且已进展为 AML，将有资格进入剂量递增阶段。 这是由于公认的“已治疗继发性 AML”患者的预后不良。19,20

   所有参与者

8. 肝功能充足（总胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)，除非增加是由于吉尔伯特病或白血病累及，并且 AST 和/或 ALT ≤ 2.5 x ULN，除非考虑是由于白血病累及，在这种情况下总胆红素或AST 和/或 ALT ≤ 3 x ULN 将被视为合格）。
9. 通过 Cockcroft-Gault 公式或 MDRD 方程计算或通过 24 小时尿液收集测量，肾功能充足，肌酐清除率≥ 45 mL/min。

10. 这些药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于本试验中使用的其他治疗药物可能致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、在研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障节育方法；禁欲）参与，并在最后一次治疗后至少 90 天。

    A。 这包括月经开始（早在 8 岁）到 55 岁之间的所有女性参与者，除非患者提出适用的排除因素，可能是以下之一：绝经后（连续 12 个月以上没有月经）。

    二.子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。 三. 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，接受过全盆腔放射治疗的人）。

    四.双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。

    b.批准的节育方法如下：激素避孕（即避孕药、注射、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管结扎术后、植入式或注射式避孕药，以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、节律法和戒断法并不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

    C。接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及治疗完成后 4 个月内采取适当的避孕措施。

11. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

    排除标准：

12. 具有 t(15;17) 核型异常的参与者。
13. 参与者的白细胞计数 > 15 x 10 9/L。 允许使用羟基脲和/或阿糖胞苷（总量不超过 2 g/m2）来满足此标准。
14. 在首次研究治疗剂量之前的 2 周内，曾使用过任何细胞毒性化疗、靶向治疗、放射治疗、免疫治疗或其他临床试验疗法。 参与者应该已经从所有先前治疗相关的毒性中恢复。 在此清除期间，参与者可以接受羟基脲或阿糖胞苷来控制白细胞计数。
15. 患有已知有症状或不受控制的中枢神经系统白血病的参与者。
16. 参与者患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管经过适当的治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状，且没有改善。
17. 参与者患有任何严重的胃肠道或代谢状况，可能会干扰研究者确定的口服研究药物的吸收。
18. 活动性和不受控制的合并症，包括失代偿性充血性心力衰竭 NYHA III/IV 级、临床上显着的、不受控制的心律失常、急性呼吸衰竭、不稳定或失代偿性肺部疾病（经治疗医生判断）。
19. 已知的活动性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染，分别可检测到病毒 DNA 或 RNA，或已知的 HIV 感染。
20. 失代偿性充血性心力衰竭、低钾血症、根据心率 (QTc)（使用弗里德里西亚公式计算）校正的 QT 间期延长（男性超过 450 毫秒，女性超过 470 毫秒）或长 QT 综合征，或有扭转型室性心动过速病史足尖。
21. 研究者认为可能干扰研究参与或依从性或损害参与者安全的任何其他医疗、心理或社会状况。
22. 任何既往恶性肿瘤，除非参与者在入组前至少 1 个月完成了化疗和/或手术和/或放疗的明确疗效治疗。 已完成以下病症的明确治疗的参与者可能在完成明确的治疗意图治疗后、伤口愈合后，并且通过检查或影像学或细胞学/病理学没有残留疾病的证据，例如非黑色素瘤皮肤癌、或任何原位癌，例如导管原位癌、尿路上皮癌、宫颈癌、局限性前列腺癌、癌前结肠息肉等。
23. 筛查前 4 周内接受过重大手术或未完全愈合的重大伤口。
24. 受到法律保护措施（监护、托管或司法保障）和/或不受控制的精神合并症、持续非法药物滥用、无能力、有任何损害或不愿意遵守本临床试验的治疗、随访、要求和程序的参与者。
25. 已知对研究药物成分或稀释剂过敏或严重过敏
26. 哺乳期妇女、尿液或血清妊娠试验阳性的育龄妇女 (WOCBP) 或不愿意保持充分避孕的 WOCBP。
27. 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物可能具有致畸或堕胎作用。 由于使用研究药物治疗母亲后，哺乳婴儿中存在继发不良事件 (AE) 的未知但潜在风险，因此如果母亲在本研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。
28. 该研究将排除研究者、研究人员或行业赞助商的一级亲属。