Étude de phase I du HC-7366 avec de l'azacitidine et du vénétoclax pour la leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent avoir un diagnostic confirmé de LAM, ou de MDS/AML avec 10 à 19 % d’explosions, selon la Classification consensuelle internationale 2022 ou la classification OMS 2022.14,15 Phase d’augmentation de la dose
2. Participants ≥ 18 ans atteints de LMA R/R ou de MDS/AML R/R, autre que la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), sans options de traitement standard disponibles.

3. Maladie en rechute ou réfractaire définie par les critères standards suivants :

   un. Rechute : blastes médullaires ≥ 5 %, réapparition de blastes dans le sang ou développement d'une maladie extramédullaire après l'obtention d'un CR/CRi/MLFS b. Réfractaire : échec d'obtention de CR/CRi/MLFS après le traitement initial, avec preuve de leucémie persistante par évaluation sanguine et/ou médullaire avec blastes ≥ 5 % c. Le traitement préalable approprié pour que le patient soit considéré comme en rechute ou réfractaire comprend l'un des éléments suivants : i. Au moins 1 cycle d'analogue de purine contenant un schéma thérapeutique d'induction intensif, par exemple FLAG-Ida, CLIA ou CLAG-M ou des schémas thérapeutiques similaires avec ou sans vénétoclax.16,17 ii. Au moins 1 cycle de chimiothérapie d'induction intensive avec du vénétoclax, par exemple 7 + 3 ou CPX-251 avec du vénétoclax ou des schémas thérapeutiques similaires iii. Au moins 2 cycles de chimiothérapie d'induction intensive telle que 7 + 3 ou 5 + 2 ou des schémas thérapeutiques similaires sans vénétoclax iv. 2 cycles de vénétoclax avec HMA/LDAC +/- autres agents v. 4 cycles de HMA seul d. Les patients plus jeunes/en bonne forme physique en première rechute après une chimiothérapie intensive ne seront éligibles que si la durée de la première rémission (CR1) était ≤ 12 mois.

   e. Les participants en rechute avec une mutation TP53 persistante ou nouvelle seront éligibles quelle que soit la durée du CR1.

   F. Les patients plus âgés/inaptes qui rechutent sous un régime d'entretien à base de HMA + vénétoclax seront éligibles quelle que soit la durée du CR1.

4. ECOG PS 0 à 2
5. Les participants en rechute après allo-SCT peuvent être éligibles s'ils se sont remis de toutes les toxicités liées à la transplantation et ne sont plus immunosupprimés, avec pas plus de GVHD chronique de grade 1. Une dose physiologique (« de remplacement ») de stéroïdes (≤ 10 mg de prednisone ou équivalent) peut être acceptable. Les participants doivent cesser toute immunosuppression, y compris les inhibiteurs de la calcineurine, pendant au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant l'inscription à l'étude.
6. Les participants présentant des mutations exploitables avec les thérapies disponibles approuvées par la FDA, par exemple les inhibiteurs de FLT3 et IDH1/2, peuvent être inscrits après avoir épuisé les lignes appropriées d'options de traitement approuvées par la FDA.

7. Participants présentant un trouble hématologique antécédent (AHD), par exemple une anémie aplasique, un syndrome myélodysplasique (SMD), une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ou un trouble ou néoplasme myéloprolifératif (MPD ou MPN) qui ont déjà reçu un régime approprié pour la LMA pour le trouble hématologique antécédent , comme décrit ci-dessus, et qui ont progressé vers la LMA, seront éligibles pour la phase d'augmentation de la dose. Cela est dû aux mauvais résultats reconnus chez ces patients atteints de « LAM secondaire traitée ».19,20

   Tous les participants

8. Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si l'augmentation est due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT ≤ 2,5 x LSN, sauf en cas d'atteinte leucémique, auquel cas bilirubine totale ou AST et/ou ALT ≤ 3 x LSN seront considérés comme éligibles).
9. Fonction rénale adéquate avec clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min calculée par la formule Cockcroft-Gault ou l'équation MDRD ou mesurée par prélèvement d'urine sur 24 heures.

10. Les effets de ces agents sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude, pendant toute la durée de l'étude. participation et pendant au moins 90 jours après le dernier traitement.

    un. Cela inclut toutes les participantes entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des éléments suivants : i. Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).

    ii. Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale. iii. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).

    iv. Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.

    b. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (pilule contraceptive, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables. , et des préservatifs plus un spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    c. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement.

11. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

    Critère d'exclusion:

12. Participants présentant une anomalie caryotypique t (15; 17).
13. Le participant a un nombre de globules blancs > 15 x 10 9/L. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine (jusqu'à 2 g/m2 au total) utilisées comme soins de soutien sont autorisées à répondre à ce critère.
14. Utilisation antérieure de toute chimiothérapie cytotoxique, thérapie ciblée, radiothérapie, immunothérapie ou autres thérapies d'essai clinique dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les participants devraient avoir récupéré de toutes les toxicités antérieures liées au traitement. Les participants peuvent recevoir de l'hydroxyurée ou de la cytarabine pour contrôler le nombre de globules blancs pendant cette période de sevrage.
15. Participants atteints de leucémie symptomatique ou incontrôlée du SNC connue.
16. Le participant présente une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré un traitement approprié.
17. Participants présentant un problème gastro-intestinal ou métabolique grave susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments oraux de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
18. Comorbidités actives et incontrôlées, y compris insuffisance cardiaque congestive décompensée NYHA classe III/IV, arythmie cliniquement significative et incontrôlée, insuffisance respiratoire aiguë, maladie pulmonaire instable ou décompensée, selon le jugement du médecin traitant.
19. Infection active connue par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) avec ADN ou ARN viral détectable, respectivement, ou infection connue par le VIH.
20. Insuffisance cardiaque congestive décompensée, hypokaliémie, intervalle QT prolongé corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) (tel que calculé à l'aide de la formule de Fridericia) à plus de 450 ms pour les hommes, ou à plus de 470 ms pour les femmes ou syndrome du QT long, ou antécédents de torsades de pointes.
21. Toute autre condition médicale, psychologique ou sociale pouvant interférer avec la participation ou la conformité à l'étude, ou compromettre la sécurité des participants de l'avis de l'investigateur.
22. Toute tumeur maligne antérieure, sauf lorsque le participant a terminé un traitement définitif à visée curative par chimiothérapie et/ou chirurgie et/ou radiothérapie au moins 1 mois avant l'inscription. Les participants ayant terminé un traitement définitif pour les affections suivantes peuvent être éligibles immédiatement après la fin du traitement définitif à visée curative, après cicatrisation des plaies et sans signe de maladie résiduelle par examen ou imagerie ou cytologie/pathologie, par exemple, cancers de la peau autres que le mélanome, ou tout carcinome in situ, par exemple, carcinome canalaire in situ, cancer urothélial, cancer du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate, polype précancéreux du côlon, etc.
23. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou plaie importante qui n'est pas complètement guérie.
24. Participants sous mesure de protection juridique (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice) et/ou comorbidités psychiatriques incontrôlées, abus continu de substances illicites, incapacité, toute déficience ou refus de se conformer aux traitements, suivis, exigences et procédures de cet essai clinique.
25. Une hypersensibilité connue ou une allergie grave à l'étude des composants ou des diluants du médicament
26. Femmes qui allaitent, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec un test de grossesse urinaire ou sérique positif, ou WOCBP qui ne souhaitent pas maintenir une contraception adéquate.
27. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Puisqu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.
28. L'étude exclura les parents au premier degré de l'investigateur, du personnel de l'étude ou du sponsor industriel.