Fase I undersøgelse af HC-7366 med azacitidin og Venetoclax til akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have en bekræftet diagnose af AML eller MDS/AML med 10 % til 19 % blaster i henhold til den internationale konsensusklassifikation 2022 eller WHO 2022-klassifikationen.14,15 Dosiseskaleringsfase
2. Deltagere ≥18 år med R/R AML eller R/R MDS/AML, bortset fra akut promyelocytisk leukæmi (APL), uden tilgængelige standardbehandlingsmuligheder.

3. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom defineret af standardkriterier som følger:

   en. Tilbagefald: Knoglemarvsblaster ≥ 5 %, tilbagevenden af ​​blaster i blodet eller udvikling af ekstramedullær sygdom efter opnåelse af CR/CRi/MLFS b. Refraktær: Manglende opnåelse af CR/CRi/MLFS efter indledende behandling, med tegn på vedvarende leukæmi ved blod- og/eller knoglemarvsevaluering med blaster ≥5 % c. Passende forudgående terapi, for at patienten kan anses for at være recidiverende eller refraktær, omfatter en af ​​følgende: i. Mindst 1 cyklus af purinanalog indeholdende intensiv induktionskemoterapi regime, f.eks. FLAG-Ida, CLIA eller CLAG-M eller lignende regimer med eller uden venetoclax.16,17 ii. Mindst 1 cyklus med intensiv induktionskemoterapi med venetoclax, f.eks. 7 + 3 eller CPX-251 med venetoclax eller lignende regimer iii. Mindst 2 cyklusser med intensiv induktionskemoterapi såsom 7 + 3 eller 5 + 2 eller lignende regimer uden venetoclax iv. 2 cyklusser af venetoclax med HMA/LDAC +/- andre midler v. 4 cyklusser af HMA alene d. Yngre/fit patienter i første tilbagefald efter intensiv kemoterapi vil kun være berettiget, hvis den første remission (CR1) varighed var ≤12 måneder.

   e. Deltagere, der får tilbagefald med vedvarende eller ny TP53-mutation, vil være berettigede uanset CR1-varighed.

   f. Ældre/uegnede patienter, som får tilbagefald på HMA + venetoclax-baseret vedligeholdelsesregime, vil være kvalificerede uanset CR1-varighed

4. ECOG PS 0 til 2
5. Deltagere, der får tilbagefald efter allo-SCT, kan være berettigede, hvis de er kommet sig over alle transplantationsrelaterede toksiciteter og ikke har nogen immunsuppression, med højst grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk ("erstatnings") dosis af steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være acceptabel. Deltagerne skal have fri for al immunsuppression, inklusive calcineurinhæmmere, i mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før tilmelding til undersøgelse.
6. Deltagere med handlingsegnede mutationer med tilgængelige FDA-godkendte behandlinger, f.eks. FLT3, IDH1/2-hæmmere, kan tilmeldes, efter at de har udtømt passende rækker af FDA-godkendte behandlingsmuligheder.

7. Deltagere med antecedent hæmatologisk lidelse (AHD), f.eks. aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller myeloproliferativ lidelse eller neoplasma (MPD eller MPN), som tidligere har modtaget et regime, der er passende til AML for den forudgående hæmatologiske lidelse , som beskrevet ovenfor, og har udviklet sig til AML, vil være berettiget til dosiseskaleringsfasen. Dette skyldes erkendte dårlige resultater hos sådanne patienter med "behandlet sekundær AML".19,20

   Alle deltagere

8. Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom eller leukæmipåvirkning, og AST og/eller ALT ≤2,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmipåvirkning, i hvilket tilfælde total bilirubin eller AST og/eller ALT ≤ 3 x ULN vil blive betragtet som kvalificerede).
9. Tilstrækkelig nyrefunktion med kreatininclearance ≥ 45 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller MDRD-ligning eller målt ved 24-timers urinopsamling.

10. Virkningerne af disse midler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, i hele undersøgelsens varighed deltagelse, og i mindst 90 dage efter sidste behandling.

    en. Dette inkluderer alle kvindelige deltagere mellem starten af ​​menstruation (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende: i. Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).

    ii. Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. iii. Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).

    iv. Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

    b. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    c. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af behandlingen.

11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

    Ekskluderingskriterier:

12. Deltagere med t(15;17) karyotypisk abnormitet.
13. Deltageren har et antal hvide blodlegemer > 15 x 10 9/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (op til 2 g/m2 i alt) anvendt som støttende behandling er tilladt at opfylde dette kriterium.
14. Forudgående brug af enhver cytotoksisk kemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi eller andre kliniske forsøgsterapier inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagerne skulle være kommet sig over alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter. Deltagerne kan modtage hydroxyurinstof eller cytarabin til kontrol af antallet af hvide blodlegemer i denne udvaskningsperiode.
15. Deltagere med kendt symptomatisk eller ukontrolleret CNS leukæmi.
16. Deltageren har systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende behandling.
17. Deltagere med enhver alvorlig mave-tarm- eller metabolisk tilstand, som kunne interferere med absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin som bestemt af investigator.
18. Aktive og ukontrollerede komorbiditeter, herunder dekompenseret kongestiv hjertesvigt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant, ukontrolleret arytmi, akut respirationssvigt, ustabil eller dekompenseret lungesygdom, som vurderet af den behandlende læge.
19. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) infektion med henholdsvis påviselig viral DNA eller RNA eller kendt HIV infektion.
20. Dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens, hypokaliæmi, forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) (som beregnet ved hjælp af Fridericias formel) til mere end 450 msek for mænd eller til mere end 470 msek for kvinder eller lang QT-syndrom, eller historie med Torsades de pointes.
21. Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller compliance, eller kompromittere deltagernes sikkerhed efter investigatorens mening.
22. Enhver tidligere malignitet, undtagen når deltageren har afsluttet den endelige behandling med kemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling mindst 1 måned før indskrivning. Deltagere, der har afsluttet den endelige behandling for følgende tilstande, kan være berettiget umiddelbart efter afslutningen af ​​den definitive helbredende terapi, efter heling af sår, og ingen tegn på resterende sygdom ved undersøgelse eller billeddannelse eller cytologi/patologi, f.eks. hudcancer uden melanom, eller et hvilket som helst karcinom in-situ, f.eks. duktalt carcinom in situ, urothelial cancer, livmoderhalskræft, lokaliseret prostatacancer, præ-cancerøs colon polyp, etc.
23. Større operation inden for 4 uger før screening eller et større sår, der ikke er helt helet.
24. Deltagere under retsbeskyttelsesforanstaltning (værgemål, formynderskab eller retfærdighedsbeskyttelse) og/eller ukontrollerede psykiatriske følgesygdomme, igangværende ulovligt stofmisbrug, manglende evne, enhver form for svækkelse eller manglende vilje til at overholde behandlingerne, opfølgningen, kravene og procedurerne i dette kliniske forsøg.
25. En kendt overfølsomhed eller alvorlig allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller fortyndingsmidler
26. Ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest eller WOCBP, som ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention.
27. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidler kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.
28. Undersøgelsen vil udelukke førstegradsslægtninge til investigator, undersøgelsespersonale eller industrisponsor.