Phase-I-Studie zu HC-7366 mit Azacitidin und Venetoclax bei akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer müssen eine bestätigte Diagnose von AML oder MDS/AML mit 10 % bis 19 % Blasten gemäß der International Consensus Classification 2022 oder der WHO 2022-Klassifikation haben.14,15 Dosissteigerungsphase
2. Teilnehmer ≥ 18 Jahre mit R/R AML oder R/R MDS/AML, außer akuter Promyelozytenleukämie (APL), ohne verfügbare Standardbehandlungsoptionen.

3. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, definiert durch folgende Standardkriterien:

   A. Rezidiv: Knochenmarksblasten ≥ 5 %, erneutes Auftreten von Blasten im Blut oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung nach Erreichen von CR/CRi/MLFS b. Refraktär: Nach der Erstbehandlung wird kein CR/CRi/MLFS erreicht, mit Nachweis einer persistierenden Leukämie durch Blut- und/oder Knochenmarkuntersuchung mit Blasten ≥5 % c. Zu den geeigneten vorherigen Therapien, damit der Patient als rückfällig oder refraktär gilt, gehören: i. Mindestens 1 Zyklus Purinanalogon mit intensiver Induktionschemotherapie, z. B. FLAG-Ida, CLIA oder CLAG-M oder ähnliche Therapien mit oder ohne Venetoclax.16,17 ii. Mindestens 1 Zyklus intensiver Induktionschemotherapie mit Venetoclax, z. B. 7 + 3 oder CPX-251 mit Venetoclax oder ähnliche Therapien iii. Mindestens 2 Zyklen einer intensiven Induktionschemotherapie wie 7 + 3 oder 5 + 2 oder ähnliche Therapien ohne Venetoclax iv. 2 Zyklen Venetoclax mit HMA/LDAC +/- anderen Wirkstoffen vs. 4 Zyklen HMA allein d. Jüngere/fitte Patienten mit einem ersten Rückfall nach einer intensiven Chemotherapie sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Dauer der ersten Remission (CR1) ≤ 12 Monate betrug.

   e. Teilnehmer, die einen Rückfall mit persistierender oder neuer TP53-Mutation erleiden, sind unabhängig von der CR1-Dauer teilnahmeberechtigt.

   F. Ältere/untaugliche Patienten, die unter einer auf HMA + Venetoclax basierenden Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, sind unabhängig von der CR1-Dauer förderfähig

4. ECOG PS 0 bis 2
5. Teilnehmer, die nach einer allo-SZT einen Rückfall erleiden, können teilnahmeberechtigt sein, wenn sie sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt haben und jegliche Immunsuppression beendet sind und nicht mehr als eine chronische GVHD vom Grad 1 aufweisen. Eine physiologische („Ersatz-“)Dosis von Steroiden (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) kann akzeptabel sein. Vor der Aufnahme in die Studie müssen die Teilnehmer für mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, von jeglicher Immunsuppression, einschließlich Calcineurininhibitoren, befreit sein.
6. Teilnehmer mit umsetzbaren Mutationen mit verfügbaren, von der FDA zugelassenen Therapien, z. B. FLT3- oder IDH1/2-Inhibitoren, können aufgenommen werden, nachdem sie die entsprechenden Linien der von der FDA zugelassenen Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben.

7. Teilnehmer mit vorangegangener hämatologischer Störung (AHD), z. B. aplastischer Anämie, myelodysplastischem Syndrom (MDS), chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMML) oder myeloproliferativer Störung oder Neoplasie (MPD oder MPN), die zuvor eine für AML geeignete Therapie für die vorausgegangene hämatologische Erkrankung erhalten haben , wie oben beschrieben, und fortgeschrittene AML haben, kommen für die Dosissteigerungsphase in Frage. Dies ist auf die bekanntermaßen schlechten Ergebnisse bei solchen Patienten mit „behandelter sekundärer AML“ zurückzuführen.19,20

   Alle Teilnehmer

8. Angemessene Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT ≤ 2,5 x ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall Gesamtbilirubin bzw AST und/oder ALT ≤ 3 x ULN gelten als förderfähig.
9. Ausreichende Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder der MDRD-Gleichung oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung.

10. Die Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie zustimmen Teilnahme und für mindestens 90 Tage nach der letzten Behandlung.

    A. Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann: i. Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).

    ii. Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie. iii. Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Strahlentherapie des gesamten Beckens erhalten haben).

    iv. Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

    B. Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende: Hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

    C. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

    Ausschlusskriterien:

12. Teilnehmer mit t(15;17) karyotypischer Anomalie.
13. Der Teilnehmer hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen von > 15 x 10 9/L. Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (insgesamt bis zu 2 g/m2) als unterstützende Behandlung dürfen dieses Kriterium erfüllen.
14. Vorherige Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie, gezielten Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder anderer klinischer Studientherapien innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Teilnehmer sollten sich von allen mit der vorherigen Therapie verbundenen Toxizitäten erholt haben. Während dieser Auswaschphase können die Teilnehmer Hydroxyharnstoff oder Cytarabin zur Kontrolle der Leukozytenzahl erhalten.
15. Teilnehmer mit bekannter symptomatischer oder unkontrollierter ZNS-Leukämie.
16. Der Teilnehmer leidet an einer systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die trotz angemessener Behandlung anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion aufweist, ohne dass sich eine Besserung ergibt.
17. Teilnehmer mit einer schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Studienmedikamente nach Feststellung des Prüfarztes beeinträchtigen könnte.
18. Aktive und unkontrollierte Komorbiditäten, einschließlich dekompensierter kongestiver Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV, klinisch signifikante, unkontrollierte Arrhythmie, akutes Atemversagen, instabile oder dekompensierte Lungenerkrankung, nach Beurteilung durch den behandelnden Arzt.
19. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion mit nachweisbarer viraler DNA bzw. RNA oder bekannte HIV-Infektion.
20. Dekompensierte kongestive Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, verlängertes QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) (wie anhand der Formel von Fridericia berechnet) auf mehr als 450 ms bei Männern oder auf mehr als 470 ms bei Frauen oder langes QT-Syndrom oder Torsades de in der Vorgeschichte Spitzen.
21. Jeder andere medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme oder Compliance an der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit der Teilnehmer gefährden könnte.
22. Jegliche frühere bösartige Erkrankung, es sei denn, der Teilnehmer hat mindestens 1 Monat vor der Einschreibung eine endgültige kurative Behandlung mit Chemotherapie und/oder Operation und/oder Strahlentherapie abgeschlossen. Teilnehmer, die eine endgültige Behandlung für die folgenden Erkrankungen abgeschlossen haben, können unmittelbar nach Abschluss der endgültigen kurativen Therapie, nach der Wundheilung und ohne Anzeichen einer Resterkrankung durch Untersuchung oder Bildgebung oder Zytologie/Pathologie, z. B. nicht-melanozytärer Hautkrebs, teilnahmeberechtigt sein. oder irgendein Karzinom in situ, z. B. duktales Karzinom in situ, Urothelkrebs, Gebärmutterhalskrebs, lokalisierter Prostatakrebs, präkanzeröser Dickdarmpolyp usw.
23. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder eine größere Wunde, die nicht vollständig verheilt ist.
24. Teilnehmer unter rechtlichen Schutzmaßnahmen (Vormundschaft, Treuhandschaft oder Rechtsschutz) und/oder unkontrollierten psychiatrischen Komorbiditäten, anhaltendem Missbrauch illegaler Substanzen, Unfähigkeit, Beeinträchtigung oder Unwilligkeit, die Behandlungen, Nachsorgemaßnahmen, Anforderungen und Verfahren dieser klinischen Studie einzuhalten.
25. Eine bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Allergie gegen die Bestandteile oder Verdünnungsmittel des untersuchten Arzneimittels
26. Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Schwangerschaftstest im Urin oder Serum oder WOCBP, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten.
27. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienwirkstoffe möglicherweise teratogene oder abtreibende Wirkungen haben können. Da bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse (UE) besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
28. Von der Studie werden Verwandte ersten Grades des Prüfarztes, des Studienpersonals oder des Industriesponsors ausgeschlossen.