Fase I-studie van HC-7366 met azacitidine en Venetoclax voor acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten een bevestigde diagnose van AML hebben, of MDS/AML met 10% tot 19% blasten, volgens de International Consensus Classification 2022 of de WHO 2022-classificatie.14,15 Dosis-escalatiefase
2. Deelnemers ≥18 jaar met R/R AML of R/R MDS/AML, anders dan acute promyelocytische leukemie (APL), zonder beschikbare standaardbehandelingsopties.

3. Recidiverende of refractaire ziekte gedefinieerd door standaardcriteria als volgt:

   A. Recidiverend: beenmergblasten ≥5%, terugkeer van blasten in het bloed, of ontwikkeling van extramedullaire ziekte na het bereiken van CR/CRi/MLFS b. Refractair: Het niet bereiken van CR/CRi/MLFS na de initiële behandeling, met aanwijzingen voor aanhoudende leukemie via bloed- en/of beenmergonderzoek met blasten ≥5% c. Geschikte voorafgaande therapie, zodat de patiënt als recidiverend of refractair kan worden beschouwd, omvat een van de volgende: i. Tenminste 1 cyclus purine-analoog bevattend intensief inductiechemotherapieregime, bijv. FLAG-Ida, CLIA of CLAG-M of vergelijkbare regimes met of zonder venetoclax.16,17 ii. Tenminste 1 cyclus intensieve inductiechemotherapie met venetoclax, bijvoorbeeld 7 + 3 of CPX-251 met venetoclax of vergelijkbare regimes iii. Ten minste 2 cycli intensieve inductiechemotherapie zoals 7 + 3 of 5 + 2 of vergelijkbare regimes zonder venetoclax iv. 2 cycli venetoclax met HMA/LDAC +/- andere middelen versus 4 cycli HMA alleen d. Jongere/fitte patiënten met een eerste recidief na intensieve chemotherapie komen alleen in aanmerking als de duur van de eerste remissie (CR1) ≤12 maanden was.

   e. Deelnemers die terugvallen door een aanhoudende of nieuwe TP53-mutatie komen in aanmerking, ongeacht de CR1-duur.

   F. Oudere/ongeschikte patiënten die terugvallen op een op HMA + venetoclax gebaseerd onderhoudsregime komen in aanmerking, ongeacht de CR1-duur

4. ECOG PS 0 tot 2
5. Deelnemers die terugvallen na allo-SCT kunnen in aanmerking komen als ze hersteld zijn van alle transplantatiegerelateerde toxiciteiten en geen immunosuppressie meer hebben, met niet meer dan graad 1 chronische GVHD. Een fysiologische ("vervangende") dosis steroïden (≤10 mg prednison of equivalent) kan aanvaardbaar zijn. Deelnemers moeten gedurende ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is, vrij zijn van alle immunosuppressie, inclusief calcineurineremmers, voordat zij zich inschrijven voor het onderzoek.
6. Deelnemers met bruikbare mutaties met beschikbare door de FDA goedgekeurde therapieën, bijvoorbeeld FLT3- en IDH1/2-remmers, kunnen worden ingeschreven nadat ze de juiste lijnen van door de FDA goedgekeurde behandelingsopties hebben uitgeput.

7. Deelnemers met een antecedente hematologische stoornis (AHD), bijv. aplastische anemie, myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytische leukemie (CMML) of myeloproliferatieve stoornis of neoplasma (MPD of MPN) die eerder een regime hebben gekregen dat geschikt is voor AML voor de antecedente hematologische stoornis , zoals hierboven beschreven, en zich hebben ontwikkeld tot AML, komen in aanmerking voor de dosisescalatiefase. Dit is te wijten aan de erkende slechte resultaten bij dergelijke patiënten met "behandelde secundaire AML".19,20

   Alle deelnemers

8. Adequate leverfunctie (totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij de toename te wijten is aan de ziekte van Gilbert of aan betrokkenheid van leukemie, en AST en/of ALT ≤ 2,5 x ULN tenzij overwogen wordt als gevolg van betrokkenheid van leukemie, in welk geval totaal bilirubine of AST en/of ALT ≤ 3 x ULN komen in aanmerking).
9. Adequate nierfunctie met creatinineklaring ≥ 45 ml/min, berekend met de Cockcroft-Gault-formule of MDRD-vergelijking, of gemeten door 24-uurs urineverzameling.

10. De effecten van deze middelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden, en omdat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek. deelname, en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste behandeling.

    A. Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn: i. Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).

    ii. Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie. iii. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenbestralingstherapie hebben gekregen).

    iv. Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

    B. Goedgekeurde methoden voor anticonceptie zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva , en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

    C. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de behandeling.

11. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

    Uitsluitingscriteria:

12. Deelnemers met t(15;17) karyotypische afwijking.
13. Deelnemer heeft een aantal witte bloedcellen > 15 x 10 9/L. Hydroxyurea en/of cytarabine (tot 2 g/m2 totaal) gebruikt als ondersteunende zorg mag aan dit criterium voldoen.
14. Voorafgaand gebruik van cytotoxische chemotherapie, gerichte therapie, bestralingstherapie, immunotherapie of andere klinische proeftherapieën binnen 2 weken, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle eerdere therapiegerelateerde toxiciteiten. Deelnemers kunnen tijdens deze wash-outperiode hydroxyurea of ​​cytarabine krijgen om het aantal leukocyten onder controle te houden.
15. Deelnemers met bekende symptomatische of ongecontroleerde CZS-leukemie.
16. De deelnemer heeft een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie, zonder verbetering ondanks de juiste behandeling.
17. Deelnemers met een ernstige gastro-intestinale of metabolische aandoening die de absorptie van orale onderzoeksmedicatie zou kunnen verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker.
18. Actieve en ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder gedecompenseerd congestief hartfalen NYHA klasse III/IV, klinisch significante, ongecontroleerde aritmie, acuut ademhalingsfalen, instabiele of gedecompenseerde longziekte, zoals beoordeeld door de behandelende arts.
19. Bekende actieve hepatitis B (HBV) of Hepatitis C (HCV) infectie met respectievelijk detecteerbaar viraal DNA of RNA, of bekende HIV-infectie.
20. Gedecompenseerd congestief hartfalen, hypokaliëmie, verlengd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) (zoals berekend met de formule van Fridericia) tot meer dan 450 msec voor mannen, of tot meer dan 470 msec voor vrouwen of lang QT-syndroom, of een voorgeschiedenis van torsades de punten.
21. Elke andere medische, psychologische of sociale aandoening die de deelname aan het onderzoek of de naleving ervan kan belemmeren, of die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemers in gevaar kan brengen.
22. Elke eerdere maligniteit, behalve wanneer de deelnemer ten minste 1 maand voorafgaand aan de inschrijving een definitieve, curatief beoogde behandeling met chemotherapie en/of chirurgie en/of radiotherapie heeft voltooid. Deelnemers die de definitieve behandeling voor de volgende aandoeningen hebben voltooid, kunnen in aanmerking komen onmiddellijk na voltooiing van de definitieve curatieve therapie, na genezing van wonden en zonder bewijs van resterende ziekte door onderzoek of beeldvorming of cytologie/pathologie, bijvoorbeeld niet-melanoom huidkanker, of enig carcinoom in situ, bijvoorbeeld ductaal carcinoom in situ, urotheelkanker, baarmoederhalskanker, gelokaliseerde prostaatkanker, precancereuze colonpoliep, enz.
23. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of een grote wond die niet volledig is genezen.
24. Deelnemers onder wettelijke beschermingsmaatregelen (voogdij, trustschap of bescherming van de rechtsgang) en/of ongecontroleerde psychiatrische comorbiditeiten, aanhoudend misbruik van illegale middelen, onvermogen, enige beperking of onwil om te voldoen aan de behandelingen, follow-up, vereisten en procedures van deze klinische proef.
25. Een bekende overgevoeligheid of ernstige allergie voor de onderzoeksgeneesmiddelcomponenten of verdunningsmiddelen
26. Vrouwen die borstvoeding geven, vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) met een positieve urine- of serumzwangerschapstest, of WOCBP die niet bereid zijn adequate anticonceptie te handhaven.
27. Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat de middelen uit het onderzoek potentieel teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen als gevolg van de behandeling van de moeder met studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.
28. Het onderzoek zal eerstegraads familieleden van de onderzoeker, het onderzoekspersoneel of de sponsor uit de industrie uitsluiten.