Estudo de Fase I de HC-7366 com Azacitidina e Venetoclax para Leucemia Mieloide Aguda

Critério de inclusão:

1. Os participantes precisam ter um diagnóstico confirmado de LMA, ou SMD/LMA com 10% a 19% de blastos, de acordo com a Classificação do Consenso Internacional de 2022 ou a classificação da OMS de 2022.14,15 Fase de escalonamento de dose
2. Participantes ≥18 anos com LMA R/R ou SMD/LMA R/R, exceto leucemia promielocítica aguda (LPA), sem opções de tratamento padrão disponíveis.

3. Doença recidivante ou refratária definida pelos critérios padrão como segue:

   a. Recidivante: Blastos na medula óssea ≥5%, reaparecimento de blastos no sangue ou desenvolvimento de doença extramedular após obtenção de CR/CRi/MLFS b. Refratário: Falha em atingir CR/CRi/MLFS após o tratamento inicial, com evidência de leucemia persistente por avaliação de sangue e/ou medula óssea com blastos ≥5% c. A terapia anterior apropriada para que o paciente seja considerado recidivante ou refratário inclui qualquer um dos seguintes: i. Pelo menos 1 ciclo de análogo de purina contendo regime de quimioterapia de indução intensiva, por exemplo, FLAG-Ida, CLIA ou CLAG-M ou regimes semelhantes com ou sem venetoclax.16,17 ii. Pelo menos 1 ciclo de quimioterapia de indução intensiva com venetoclax, por exemplo, 7 + 3 ou CPX-251 com venetoclax ou regimes semelhantes iii. Pelo menos 2 ciclos de quimioterapia de indução intensiva, como 7 + 3 ou 5 + 2 ou regimes semelhantes sem venetoclax iv. 2 ciclos de venetoclax com HMA/LDAC +/- outros agentes v. 4 ciclos de HMA sozinho d. Pacientes mais jovens/em boa forma na primeira recaída após quimioterapia intensiva, só serão elegíveis se a duração da primeira remissão (CR1) for ≤12 meses.

   e. Os participantes com recidiva de mutação TP53 persistente ou nova serão elegíveis independentemente da duração do CR1.

   f. Pacientes idosos/inaptos que recidivarem no regime de manutenção baseado em HMA + venetoclax serão elegíveis independentemente da duração do CR1

4. ECOG PS 0 a 2
5. Os participantes com recaída após o alo-SCT podem ser elegíveis se tiverem se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao transplante e não tiverem imunossupressão, com DECH crônica não superior a grau 1. A dose fisiológica ("de substituição") de esteróides (≤10 mg de prednisona ou equivalente) pode ser aceitável. Os participantes devem estar desligados de toda imunossupressão, incluindo inibidores de calcineurina, por pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da inscrição no estudo.
6. Participantes com mutações acionáveis ​​com terapias disponíveis aprovadas pela FDA, por exemplo, FLT3, inibidores IDH1/2 podem ser inscritos após terem esgotado as linhas apropriadas de opções de tratamento aprovadas pela FDA.

7. Participantes com distúrbio hematológico antecedente (DAH), por exemplo, anemia aplástica, síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) ou distúrbio ou neoplasia mieloproliferativa (MPD ou MPN) que receberam anteriormente um regime apropriado para LMA para o distúrbio hematológico antecedente , conforme descrito acima, e que tenham progredido para LMA, serão elegíveis para a fase de escalonamento de dose. Isto se deve aos resultados ruins reconhecidos em tais pacientes com “LMA secundária tratada”.19,20

   Todos os participantes

8. Função hepática adequada (bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido à doença de Gilberts ou envolvimento leucêmico, e AST e/ou ALT ≤ 2,5 x LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento leucêmico, caso em que bilirrubina total ou AST e/ou ALT ≤ 3 x ULN serão considerados elegíveis).
9. Função renal adequada com depuração de creatinina ≥ 45 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou equação MDRD ou medida por coleta de urina de 24 horas.

10. Os efeitos destes agentes no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo podem ser teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração do estudo. participação, e por pelo menos 90 dias após o último tratamento.

    a. Isso inclui todas as participantes do sexo feminino entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes: i. Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).

    ii. História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral. iii. Insuficiência ovariana (hormônio folículo-estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica completa).

    4. História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

    b. Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​​​ou injetáveis e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

    c. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do tratamento.

11. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

    Critério de exclusão:

12. Participantes com anormalidade cariotípica t(15;17).
13. O participante tem contagem de glóbulos brancos > 15 x 10 9/L. Hidroxiureia e/ou citarabina (até 2 g/m2 no total) usada como tratamento de suporte é permitida para atender a este critério.
14. Uso prévio de qualquer quimioterapia citotóxica, terapia direcionada, radioterapia, imunoterapia ou outras terapias de ensaios clínicos dentro de 2 semanas, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes deveriam ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à terapia anterior. Os participantes podem receber hidroxiureia ou citarabina para controle da contagem de leucócitos durante este período de eliminação.
15. Participantes com leucemia do SNC sintomática ou não controlada conhecida.
16. O participante tem infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que exibe sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar do tratamento adequado.
17. Participantes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave que possa interferir na absorção dos medicamentos orais do estudo, conforme determinado pelo investigador.
18. Comorbidades ativas e não controladas, incluindo insuficiência cardíaca congestiva descompensada classe III/IV da NYHA, arritmia não controlada clinicamente significativa, insuficiência respiratória aguda, doença pulmonar instável ou descompensada, conforme julgamento do médico assistente.
19. Infecção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) com DNA ou RNA viral detectável, respectivamente, ou infecção conhecida por HIV.
20. Insuficiência cardíaca congestiva descompensada, hipocalemia, intervalo QT prolongado corrigido para frequência cardíaca (QTc) (conforme calculado usando a fórmula de Fridericia) para mais de 450 mseg para homens, ou para mais de 470 mseg para mulheres ou síndrome do QT longo, ou história de Torsades de pontas.
21. Qualquer outra condição médica, psicológica ou social que possa interferir na participação ou adesão ao estudo, ou comprometer a segurança do participante na opinião do investigador.
22. Qualquer malignidade anterior, exceto quando o participante tiver concluído tratamento definitivo com intenção curativa com quimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia pelo menos 1 mês antes da inscrição. Os participantes que tenham concluído o tratamento definitivo para as seguintes condições podem ser elegíveis imediatamente após a conclusão da terapia definitiva com intenção curativa, após a cicatrização das feridas e sem evidência de doença residual por exame ou imagem ou citologia/patologia, por exemplo, câncer de pele não melanoma, ou qualquer carcinoma in situ, por exemplo, carcinoma ductal in situ, câncer urotelial, câncer cervical, câncer de próstata localizado, pólipo de cólon pré-canceroso, etc.
23. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à triagem ou ferida grave que não cicatrizou totalmente.
24. Participantes sob medida de proteção legal (tutela, tutela ou salvaguarda da justiça) e/ou comorbidades psiquiátricas não controladas, abuso contínuo de substâncias ilícitas, incapacidade, qualquer prejuízo ou falta de vontade de cumprir os tratamentos, acompanhamento, requisitos e procedimentos deste ensaio clínico.
25. Uma hipersensibilidade conhecida ou alergia grave aos componentes ou diluentes do medicamento em estudo
26. Mulheres que amamentam, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) com urina ou teste de gravidez sérico positivo, ou WOCBP que não estão dispostas a manter contracepção adequada.
27. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo podem ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.
28. O estudo excluirá parentes de primeiro grau do investigador, da equipe do estudo ou do patrocinador da indústria.