Fase I-studie av HC-7366 med Azacitidin og Venetoclax for akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Deltakerne må ha en bekreftet diagnose av AML, eller MDS/AML med 10 % til 19 % blaster, i henhold til International Consensus Classification 2022 eller WHO 2022-klassifiseringen.14,15 Doseopptrappingsfasen
2. Deltakere ≥18 år med R/R AML eller R/R MDS/AML, annet enn akutt promyelocytisk leukemi (APL), uten tilgjengelige standardbehandlingsalternativer.

3. Tilbakefallende eller refraktær sykdom definert av standardkriterier som følger:

   en. Tilbakefall: Benmargsblaster ≥5 %, gjenopptreden av blaster i blodet eller utvikling av ekstramedullær sykdom etter oppnåelse av CR/CRi/MLFS b. Refraktær: Unnlatelse av å oppnå CR/CRi/MLFS etter initial behandling, med tegn på vedvarende leukemi ved blod- og/eller benmargsevaluering med blaster ≥5 % c. Hensiktsmessig tidligere behandling for at pasienten skal anses som tilbakefall eller refraktær inkluderer noe av følgende: i. Minst 1 syklus med purinanalog som inneholder intensiv induksjonskjemoterapiregime, f.eks. FLAG-Ida, CLIA eller CLAG-M eller lignende regimer med eller uten venetoclax.16,17 ii. Minst 1 syklus med intensiv induksjonskjemoterapi med venetoclax, f.eks. 7 + 3 eller CPX-251 med venetoclax eller lignende regimer iii. Minst 2 sykluser med intensiv induksjonskjemoterapi som 7 + 3 eller 5 + 2 eller lignende regimer uten venetoklaks iv. 2 sykluser med venetoklaks med HMA/LDAC +/- andre midler v. 4 sykluser med HMA alene d. Yngre/tilpassede pasienter i første tilbakefall etter intensiv kjemoterapi vil kun være kvalifisert dersom den første remisjonen (CR1) varigheten var ≤12 måneder.

   e. Deltakere som får tilbakefall med vedvarende eller ny TP53-mutasjon vil være kvalifisert uavhengig av CR1-varighet.

   f. Eldre/uegnede pasienter som får tilbakefall på HMA + venetoclax-basert vedlikeholdsregime vil være kvalifisert uavhengig av CR1-varighet

4. ECOG PS 0 til 2
5. Deltakere som får tilbakefall etter allo-SCT kan være kvalifisert hvis de har kommet seg etter alle transplantasjonsrelaterte toksisiteter og er av med all immunsuppresjon, med ikke mer enn grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk ("erstatnings") dose av steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være akseptabel. Deltakerne må være fri for all immunsuppresjon, inkludert kalsineurinhemmere, i minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før opptak til studien.
6. Deltakere med handlingsbare mutasjoner med tilgjengelige FDA-godkjente terapier, f.eks. FLT3, IDH1/2-hemmere, kan registreres etter at de har brukt de riktige linjene med FDA-godkjente behandlingsalternativer.

7. Deltakere med antecedent hematologisk lidelse (AHD), for eksempel aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myeloproliferativ lidelse eller neoplasma (MPD eller MPN) som tidligere har fått et regime som er egnet for AML for den antecedente hematlidelsen , som beskrevet ovenfor, og har utviklet seg til AML, vil være kvalifisert for doseeskaleringsfasen. Dette skyldes erkjent dårlige utfall hos slike pasienter med "behandlet sekundær AML".19,20

   Alle deltakere

8. Tilstrekkelig leverfunksjon (total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre økning skyldes Gilberts sykdom eller leukemipåvirkning, og AST og/eller ALAT ≤ 2,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av leukemipåvirkning, i så fall total bilirubin eller AST og/eller ALT ≤ 3 x ULN vil bli vurdert som kvalifisert).
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon med kreatininclearance ≥ 45 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller MDRD-ligningen eller målt ved 24-timers urinsamling.

10. Effekten av disse midlene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn, og fordi andre terapeutiske midler som brukes i denne studien kan være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studien varer deltakelse, og i minst 90 dager etter siste behandling.

    en. Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende eksklusjonsfaktor som kan være en av følgende: i. Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).

    ii. Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. iii. Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).

    iv. Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

    b. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, pasient/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler , og kondomer pluss sæddrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    c. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført behandling.

11. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

    Ekskluderingskriterier:

12. Deltakere med t(15;17) karyotypisk abnormitet.
13. Deltakeren har et antall hvite blodlegemer > 15 x 10 9/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (opptil 2 g/m2 totalt) brukt som støttende behandling er tillatt å oppfylle dette kriteriet.
14. Tidligere bruk av cytotoksisk kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi eller andre kliniske utprøvingsterapier innen 2 uker, før første dose av studiebehandlingen. Deltakerne bør ha kommet seg etter alle tidligere terapirelaterte toksisiteter. Deltakerne kan motta hydroksyurea eller cytarabin for kontroll av antall hvite blodlegemer i løpet av denne utvaskingsperioden.
15. Deltakere med kjent symptomatisk eller ukontrollert CNS-leukemi.
16. Deltaker har systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende behandling.
17. Deltakere med alvorlig gastrointestinal eller metabolsk tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av orale studiemedisiner som bestemt av etterforskeren.
18. Aktive og ukontrollerte komorbiditeter inkludert dekompensert kongestiv hjertesvikt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant, ukontrollert arytmi, akutt respirasjonssvikt, ustabil eller dekompensert lungesykdom, som bedømt av behandlende lege.
19. Kjent aktiv hepatitt B (HBV) eller Hepatitt C (HCV) infeksjon med henholdsvis påvisbart viralt DNA eller RNA, eller kjent HIV-infeksjon.
20. Dekompensert kongestiv hjertesvikt, hypokalemi, forlenget QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) (som beregnet ved hjelp av Fridericias formel) til mer enn 450 msek for menn, eller til mer enn 470 msek for kvinner eller lang QT-syndrom, eller historie med Torsades de pointes.
21. Enhver annen medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan forstyrre studiedeltakelse eller etterlevelse, eller kompromittere deltakersikkerheten etter etterforskerens mening.
22. Enhver tidligere malignitet, unntatt når deltakeren har fullført definitiv kurativ behandling med kjemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling minst 1 måned før påmelding. Deltakere som har fullført definitiv behandling for følgende tilstander kan være kvalifisert umiddelbart etter fullføring av definitiv kurativ terapi, etter tilheling av sår, og ingen tegn på gjenværende sykdom ved undersøkelse eller bildediagnostikk eller cytologi/patologi, f.eks. hudkreft som ikke er melanom, eller et hvilket som helst karsinom in situ, f.eks. duktalt karsinom in situ, urotelkreft, livmorhalskreft, lokalisert prostatakreft, pre-cancerøs kolonpolypp, etc.
23. Større operasjon innen 4 uker før screening eller et større sår som ikke har grodd helt.
24. Deltakere under rettslig beskyttelsestiltak (vergemål, forvalterskap eller rettssikkerhet) og/eller ukontrollerte psykiatriske komorbiditeter, pågående ulovlig rusmisbruk, manglende evne, enhver svekkelse eller manglende vilje til å overholde behandlingene, oppfølgingen, kravene og prosedyrene i denne kliniske utprøvingen.
25. En kjent overfølsomhet eller alvorlig allergi for å studere legemiddelkomponenter eller fortynningsmidler
26. Ammende kvinner, kvinner i fertil alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest, eller WOCBP som ikke er villige til å opprettholde tilstrekkelig prevensjon.
27. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidler kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidler, bør amming avbrytes hvis mor behandles i denne studien.
28. Studien vil ekskludere førstegradsslektninger til etterforskeren, studieansatte eller bransjesponsor.