Studio di fase I sull'HC-7366 con azacitidina e Venetoclax per la leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di AML, o MDS/AML con una percentuale di esplosioni compresa tra il 10% e il 19%, secondo la classificazione del consenso internazionale 2022 o la classificazione dell'OMS 2022.14,15 Fase di aumento della dose
2. Partecipanti di età ≥ 18 anni con AML R/R o MDS/AML R/R, diversa dalla leucemia promielocitica acuta (APL), senza opzioni di trattamento standard disponibili.

3. Malattia recidivante o refrattaria definita secondo criteri standard come segue:

   UN. Recidiva: blasti nel midollo osseo ≥5%, ricomparsa di blasti nel sangue o sviluppo di malattia extramidollare in seguito al raggiungimento di CR/CRi/MLFS b. Refrattario: mancato raggiungimento di CR/CRi/MLFS dopo il trattamento iniziale, con evidenza di leucemia persistente mediante valutazione del sangue e/o del midollo osseo con blasti ≥ 5% c. Una terapia precedente appropriata affinché il paziente possa essere considerato recidivo o refrattario include una delle seguenti: i. Almeno 1 ciclo di analoghi delle purine contenenti un regime chemioterapico di induzione intensivo, ad esempio FLAG-Ida, CLIA o CLAG-M o regimi simili con o senza venetoclax.16,17 ii. Almeno 1 ciclo di chemioterapia di induzione intensiva con venetoclax, ad esempio 7 + 3 o CPX-251 con venetoclax o regimi simili iii. Almeno 2 cicli di chemioterapia di induzione intensiva come 7+3 o 5+2 o regimi simili senza venetoclax iv. 2 cicli di venetoclax con HMA/LDAC +/- altri agenti v. 4 cicli di solo HMA d. I pazienti più giovani/in forma alla prima recidiva dopo chemioterapia intensiva saranno idonei solo se la durata della prima remissione (CR1) è stata ≤12 mesi.

   e. I partecipanti con recidiva di mutazione TP53 persistente o nuova saranno idonei indipendentemente dalla durata della CR1.

   F. I pazienti anziani/non idonei che presentano una recidiva con il regime di mantenimento basato su HMA + venetoclax saranno idonei indipendentemente dalla durata della CR1

4. PS ECOG da 0 a 2
5. I partecipanti che presentano una recidiva dopo l'allo-SCT possono essere idonei se si sono ripresi da tutte le tossicità correlate al trapianto e hanno interrotto tutta l'immunosoppressione, con GVHD cronica di grado 1 non superiore. La dose fisiologica ("sostitutiva") di steroidi (≤10 mg di prednisone o equivalente) può essere accettabile. I partecipanti devono essere sospesi da qualsiasi immunosoppressione, inclusi gli inibitori della calcineurina, per almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'iscrizione allo studio.
6. I partecipanti con mutazioni utilizzabili con terapie disponibili approvate dalla FDA, ad esempio gli inibitori FLT3 e IDH1/2, possono essere arruolati dopo aver esaurito le linee appropriate di opzioni terapeutiche approvate dalla FDA.

7. Partecipanti con antecedente disturbo ematologico (AHD), ad esempio anemia aplastica, sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o disturbo mieloproliferativo o neoplasia (MPD o MPN) che hanno precedentemente ricevuto un regime appropriato per la leucemia mieloide acuta per il disturbo ematologico antecedente , come descritto sopra, e sono passati alla LMA, saranno idonei per la fase di incremento della dose. Ciò è dovuto agli scarsi risultati riconosciuti in tali pazienti con "LMA secondaria trattata".19,20

   Tutti i partecipanti

8. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto alla malattia di Gilbert o a un coinvolgimento leucemico, e AST e/o ALT ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano considerati dovuti a un coinvolgimento leucemico, nel qual caso bilirubina totale o AST e/o ALT ≤ 3 x ULN saranno considerati idonei).
9. Funzionalità renale adeguata con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault o l'equazione MDRD o misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore.

10. Gli effetti di questi agenti sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata dello studio. partecipazione e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo trattamento.

    UN. Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti: i. Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).

    ii. Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale. iii. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia dell'intera pelvi).

    iv. Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

    B. I metodi anticoncezionali approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ad esempio pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

    C. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del trattamento.

11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

    Criteri di esclusione:

12. Partecipanti con anomalia cariotipica t (15;17).
13. Il partecipante ha una conta dei globuli bianchi > 15 x 10 9/L. L'idrossiurea e/o la citarabina (fino a 2 g/m2 totali) utilizzate come terapia di supporto possono soddisfare questo criterio.
14. Uso precedente di qualsiasi chemioterapia citotossica, terapia mirata, radioterapia, immunoterapia o altre terapie sperimentali cliniche entro 2 settimane, prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti dovrebbero essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla terapia precedente. I partecipanti possono ricevere idrossiurea o citarabina per il controllo della conta leucocitaria durante questo periodo di washout.
15. Partecipanti con leucemia del sistema nervoso centrale sintomatica o non controllata nota.
16. Il partecipante ha un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni/sintomi continui correlati all'infezione senza miglioramento nonostante un trattamento appropriato.
17. Partecipanti con qualsiasi grave condizione gastrointestinale o metabolica che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci orali in studio come determinato dallo sperimentatore.
18. Comorbilità attive e non controllate, tra cui insufficienza cardiaca congestizia scompensata di classe NYHA III/IV, aritmia clinicamente significativa, non controllata, insufficienza respiratoria acuta, malattia polmonare instabile o scompensata, a giudizio del medico curante.
19. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) con DNA o RNA virale rilevabili, rispettivamente, o infezione nota da HIV.
20. Insufficienza cardiaca congestizia scompensata, ipokaliemia, intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca (QTc) (calcolato utilizzando la formula di Fridericia) superiore a 450 msec per gli uomini o superiore a 470 msec per le donne o sindrome del QT lungo o storia di torsioni di decubito punte.
21. Qualsiasi altra condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione o la conformità allo studio o compromettere la sicurezza dei partecipanti secondo l'opinione dello sperimentatore.
22. Qualsiasi precedente tumore maligno, tranne quando il partecipante ha completato un trattamento definitivo con intento curativo con chemioterapia e/o chirurgia e/o radioterapia almeno 1 mese prima dell'arruolamento. I partecipanti che hanno completato il trattamento definitivo per le seguenti condizioni possono essere idonei immediatamente dopo il completamento della terapia definitiva con intento curativo, dopo la guarigione delle ferite e senza evidenza di malattia residua mediante esame o imaging o citologia/patologia, ad es. tumori della pelle non melanoma, o qualsiasi carcinoma in situ, ad esempio carcinoma duttale in situ, cancro uroteliale, cancro cervicale, cancro della prostata localizzato, polipo precanceroso del colon, ecc.
23. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening o ferita grave che non è completamente guarita.
24. Partecipanti sottoposti a misure di protezione legale (tutela, amministrazione fiduciaria o salvaguardia della giustizia) e/o comorbidità psichiatriche non controllate, abuso di sostanze illecite in corso, incapacità, qualsiasi menomazione o riluttanza a rispettare i trattamenti, il follow-up, i requisiti e le procedure di questa sperimentazione clinica.
25. Una nota ipersensibilità o grave allergia ai componenti o ai diluenti del farmaco in studio
26. Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza su siero o urine positivo o WOCBP che non sono disposte a mantenere un'adeguata contraccezione.
27. Le donne incinte sono escluse da questo studio perché gli agenti in studio possono avere potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (EA) nei lattanti secondario al trattamento della madre con gli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in questo studio.
28. Lo studio escluderà i parenti di primo grado dello sperimentatore, del personale dello studio o dello sponsor industriale.