Фаза I исследования HC-7366 с азацитидином и венетоклаксом при остром миелолейкозе

Критерии включения:

1. Участники должны иметь подтвержденный диагноз ОМЛ или МДС/ОМЛ с частотой бластов от 10% до 19% в соответствии с Международной консенсусной классификацией 2022 года или классификацией ВОЗ 2022 года.14,15 Фаза повышения дозы
2. Участники ≥18 лет с R/R ОМЛ или R/R МДС/ОМЛ, кроме острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), без доступных стандартных вариантов лечения.

3. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание определяется по стандартным критериям следующим образом:

   а. Рецидив: бласты костного мозга ≥5%, повторное появление бластов в крови или развитие экстрамедуллярного заболевания после достижения CR/CRi/MLFS b. Рефрактерность: неспособность достичь CR/CRi/MLFS после первоначального лечения, с признаками персистирующего лейкоза по данным анализа крови и/или костного мозга с бластами ≥5% c. Соответствующая предварительная терапия, позволяющая считать пациента рецидивирующим или рефрактерным, включает любое из следующего: i. По крайней мере, 1 цикл лечения аналогом пурина, содержащим интенсивный режим индукционной химиотерапии, например, FLAG-Ida, CLIA или CLAG-M или аналогичные схемы с венетоклаксом или без него.16,17 ii. По крайней мере, 1 цикл интенсивной индукционной химиотерапии с венетоклаксом, например, 7 + 3 или CPX-251 с венетоклаксом или аналогичные схемы iii. По крайней мере, 2 цикла интенсивной индукционной химиотерапии, например 7 + 3 или 5 + 2, или аналогичные схемы без венетоклакса внутривенно. 2 курса венетоклакса с HMA/LDAC +/- другие препараты v. 4 цикла только HMA d. Более молодые/здоровые пациенты с первым рецидивом после интенсивной химиотерапии будут иметь право на участие только в том случае, если продолжительность первой ремиссии (CR1) составляла ≤12 месяцев.

   е. Участники с рецидивом стойкой или новой мутации TP53 будут иметь право на участие независимо от продолжительности CR1.

   ф. Пожилые/непригодные пациенты, у которых возник рецидив на схеме поддерживающей терапии на основе HMA + венетоклакс, будут иметь право на участие независимо от продолжительности CR1.

4. ECOG PS от 0 до 2
5. Участники, у которых случился рецидив после алло-СКТ, могут иметь право на участие, если они вылечились от всех токсичностей, связанных с трансплантацией, и прекратили прием любой иммуносупрессии, а также имеют хроническую РТПХ не более 1 степени. Физиологическая («замещающая») доза стероидов (<10 мг преднизолона или его эквивалента) может быть приемлемой. Перед включением в исследование участники должны отказаться от всех видов иммуносупрессии, включая ингибиторы кальциневрина, в течение как минимум 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
6. Участники с действенными мутациями с доступными одобренными FDA методами лечения, например, ингибиторами FLT3, IDH1/2, могут быть включены в программу после того, как они исчерпают соответствующие линии одобренных FDA вариантов лечения.

7. Участники с предшествующим гематологическим заболеванием (АГД), например апластической анемией, миелодиспластическим синдромом (МДС), хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) или миелопролиферативным заболеванием или новообразованием (МПЛ или МПН), которые ранее получали схему, подходящую для лечения ОМЛ в связи с предшествующим гематологическим заболеванием. , как описано выше, и перешедшие в ОМЛ, будут иметь право на этап повышения дозы. Это связано с признанными плохими результатами у таких пациентов с «леченным вторичным ОМЛ».19,20

   Все участники

8. Адекватная функция печени (общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если увеличение не вызвано болезнью Гильберта или лейкозом, а АСТ и/или АЛТ < 2,5 x ВГН, если не предполагается, что это связано с лейкемическим поражением, в этом случае общий билирубин или АСТ и/или АЛТ ≤ 3 x ВГН будут считаться подходящими).
9. Адекватная функция почек с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта или уравнению MDRD или измеренным путем 24-часового сбора мочи.

10. Влияние этих агентов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода исследования. участия и в течение как минимум 90 дней после последнего лечения.

    а. Сюда входят все участницы женского пола в период с начала менструации (уже в возрасте 8 лет) и до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих: i. Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).

    ii. Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе. iii. Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном периоде, получившие лучевую терапию всего таза).

    iv. В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.

    б. К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: гормональная контрацепция (т. е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия субъекта/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы. и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    в. Мужчины, получавшие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения лечения.

11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

    Критерий исключения:

12. Участники с кариотипической аномалией t(15;17).
13. У участника количество лейкоцитов > 15 x 10 9/л. Гидроксимочевина и/или цитарабин (всего до 2 г/м2), используемые в качестве поддерживающей терапии, разрешены для соответствия этому критерию.
14. Предварительное использование любой цитотоксической химиотерапии, таргетной терапии, лучевой терапии, иммунотерапии или других методов клинических испытаний в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Участники должны были оправиться от всех токсичностей, связанных с предшествующей терапией. Участники могут получать гидроксимочевину или цитарабин для контроля количества лейкоцитов в течение этого периода отмывания.
15. Участники с известным симптоматическим или неконтролируемым лейкозом ЦНС.
16. У участника системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, признаки/симптомы которой продолжают проявляться, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующее лечение.
17. Участники с любым тяжелым желудочно-кишечным или метаболическим заболеванием, которое может помешать всасыванию пероральных исследуемых препаратов по определению исследователя.
18. Активные и неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая декомпенсированную застойную сердечную недостаточность III/IV класса по NYHA, клинически значимую неконтролируемую аритмию, острую дыхательную недостаточность, нестабильные или декомпенсированные заболевания легких, по оценке лечащего врача.
19. Известная активная инфекция гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV) с обнаруживаемой вирусной ДНК или РНК соответственно или известная ВИЧ-инфекция.
20. Декомпенсированная застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, удлиненный интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) (рассчитанную по формуле Фридерисии) до более 450 мс для мужчин или более 470 мс для женщин, или синдром удлиненного интервала QT, или синдром Torsades de в анамнезе. пуанты.
21. Любое другое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участию в исследовании или соблюдению режима или поставить под угрозу безопасность участника.
22. Любое предыдущее злокачественное заболевание, за исключением случаев, когда участник завершил окончательное лечебное лечение с применением химиотерапии и/или хирургического вмешательства и/или лучевой терапии по крайней мере за 1 месяц до включения в исследование. Участники, прошедшие окончательное лечение следующих состояний, могут иметь право на участие сразу после завершения окончательной лечебной терапии, после заживления ран и при отсутствии признаков остаточного заболевания при обследовании, визуализации или цитологии/патологии, например, немеланомный рак кожи, или любую карциному in-situ, например, протоковую карциному in-situ, уротелиальный рак, рак шейки матки, локализованный рак простаты, предраковый полип толстой кишки и т.д.
23. Крупная операция в течение 4 недель до скрининга или серьезная рана, которая не зажила полностью.
24. Участники, находящиеся под мерами правовой защиты (опека, попечительство или гарантия правосудия) и/или неконтролируемые сопутствующие психиатрические заболевания, продолжающееся злоупотребление запрещенными веществами, неспособность, какие-либо нарушения или нежелание соблюдать лечение, последующее наблюдение, требования и процедуры этого клинического исследования.
25. Известная гиперчувствительность или тяжелая аллергия на компоненты исследуемого препарата или разбавители.
26. Кормящие женщины, женщины детородного возраста (WOCBP) с положительным тестом на беременность в моче или сыворотке крови или WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию.
27. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования.
28. В исследование будут исключены родственники первой степени родства исследователя, сотрудников исследования или отраслевого спонсора.