Vaiheen I tutkimus HC-7366:sta atsasitidiinin ja venetoklaxin kanssa akuutin myelooisen leukemian hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujilla on oltava vahvistettu AML-diagnoosi tai MDS/AML, jossa on 10–19 % blasteja kansainvälisen konsensusluokituksen 2022 tai WHO 2022 -luokituksen mukaisesti.14,15 Annoksen korotusvaihe
2. Osallistujat ≥18-vuotiaat, joilla on R/R AML tai R/R MDS/AML, muu kuin akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), joilla ei ole saatavilla vakiohoitovaihtoehtoja.

3. Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus, joka määritellään vakiokriteereillä seuraavasti:

   a. Relapsi: Luuydinblastit ≥5%, blastien uusiutuminen veressä tai ekstramedullaarisen taudin kehittyminen CR/CRi/MLFS:n saavuttamisen jälkeen b. Tulenkestävä: CR/CRi/MLFS-arvoa ei saavuteta ensimmäisen hoidon jälkeen, kun veren ja/tai luuytimen arvioinnissa on todisteita jatkuvasta leukemiasta blastien ollessa ≥5 % c. Sopiva aikaisempi hoito, jotta potilas katsotaan uusiutuneeksi tai refraktaariseksi, on jokin seuraavista: i. Vähintään 1 sykli puriinianalogia, joka sisältää intensiivisen induktiokemoterapia-ohjelman, esim. FLAG-Ida, CLIA tai CLAG-M tai vastaavat hoito-ohjelmat venetoklaksin kanssa tai ilman.16,17 ii. Vähintään 1 sykli intensiivistä induktiokemoterapiaa venetoklaxilla, esim. 7 + 3 tai CPX-251 venetoklaxilla tai vastaavilla hoito-ohjelmilla iii. Vähintään 2 sykliä intensiivistä induktiokemoterapiaa, kuten 7 + 3 tai 5 + 2 tai vastaava hoito-ohjelma ilman venetoklaxia iv. 2 sykliä venetoklaxia HMA/LDAC +/- muiden aineiden kanssa v. 4 sykliä HMA:ta yksin d. Nuoremmat/hyvässä kunnossa olevat potilaat, joilla on ensimmäinen relapsi intensiivisen kemoterapian jälkeen, ovat kelvollisia vain, jos ensimmäisen remission (CR1) kesto oli ≤12 kuukautta.

   e. Osallistujat, joilla uusiutuu pysyvä tai uusi TP53-mutaatio, ovat kelpoisia CR1:n kestosta riippumatta.

   f. Vanhemmat/sopimattomat potilaat, jotka uusiutuvat HMA + venetoclax -pohjaisella ylläpito-ohjelmalla, ovat kelvollisia CR1:n kestosta riippumatta

4. ECOG PS 0 - 2
5. Osallistujat, jotka uusiutuvat allo-SCT:n jälkeen, voivat olla kelvollisia, jos he ovat toipuneet kaikista siirtoon liittyvistä toksisuuksista ja heillä ei ole immunosuppressiota eikä enempää kuin asteen 1 krooninen GVHD. Fysiologinen ("korvaava") steroidiannos (≤10 mg prednisonia tai vastaava) voi olla hyväksyttävä. Osallistujien tulee olla poissa kaikesta immunosuppressiosta, mukaan lukien kalsineuriinin estäjät, vähintään 2 viikon tai 5 puoliintumisajan ajan, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
6. Osallistujat, joilla on käytettävissä olevia FDA:n hyväksymiä hoitoja, kuten FLT3-, IDH1/2-estäjiä, käyttäviä mutaatioita, voidaan ottaa mukaan, kun he ovat käyttäneet FDA:n hyväksymiä hoitovaihtoehtoja.

7. Osallistujat, joilla on edeltävä hematologinen häiriö (AHD), esim. aplastinen anemia, myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML) tai myeloproliferatiivinen sairaus tai kasvain (MPD tai MPN), jotka ovat aiemmin saaneet AML:n hoito-ohjelman edeltävän hematologisen häiriön vuoksi , kuten edellä on kuvattu, ja ovat edenneet AML:ksi, ovat kelvollisia annoksen korotusvaiheeseen. Tämä johtuu tunnustetuista huonoista tuloksista sellaisilla potilailla, joilla on "käsitelty sekundaarinen AML".19,20

   Kaikki osallistujat

8. Riittävä maksan toiminta (kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei nousu johdu Gilbertsin taudista tai leukemiasta, ja ASAT ja/tai ALAT ≤ 2,5 x ULN, ellei sen katsota johtuvan leukemiasta, jolloin kokonaisbilirubiini tai AST ja/tai ALT ≤ 3 x ULN katsotaan kelvollisiksi).
9. Riittävä munuaisten toiminta, kun kreatiniinipuhdistuma on ≥ 45 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla tai MDRD-yhtälöllä tai mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä.

10. Näiden aineiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska muut tässä tutkimuksessa käytetyt terapeuttiset aineet voivat olla teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimuksen ajan. ja vähintään 90 päivää viimeisen hoidon jälkeen.

    a. Tämä sisältää kaikki naispuoliset osallistujat kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista: i. Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

    ii. Histerectomia tai kahdenvälinen salpingo-ooforektomia. iii. Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).

    iv. Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.

    b. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (eli ehkäisypillerit, injektio, implantti, depotlaastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimien ligaation tai kohdunpoisto, koehenkilö/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai ruiskettavat ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

    c. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

11. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

    Poissulkemiskriteerit:

12. Osallistujat, joilla on t(15;17) karyotyyppinen poikkeavuus.
13. Osallistujan valkosolujen määrä > 15 x 10 9/l. Hydroksiurea ja/tai sytarabiini (yhteensä enintään 2 g/m2), joita käytetään tukihoitona, voivat täyttää tämän kriteerin.
14. Minkä tahansa sytotoksisen kemoterapian, kohdennetun hoidon, sädehoidon, immunoterapian tai muiden kliinisen kokeen hoitojen käyttö 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Osallistujien tulee olla toipuneet kaikista aikaisemmista hoitoon liittyvistä toksisuuksista. Osallistujat voivat saada hydroksiureaa tai sytarabiinia valkosolujen määrän hallitsemiseksi tämän poistumisjakson aikana.
15. Osallistujat, joilla on tunnettu oireinen tai hallitsematon keskushermoston leukemia.
16. Osallistujalla on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jossa on jatkuvia infektioon liittyviä merkkejä/oireita ilman parantumista asianmukaisesta hoidosta huolimatta.
17. Osallistujat, joilla on vakavia maha-suolikanavan tai aineenvaihdunnan sairauksia, jotka voivat häiritä suun kautta otettavien tutkimuslääkkeiden imeytymistä tutkijan määrittelemällä tavalla.
18. Aktiiviset ja hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien dekompensoitu kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA-luokka III/IV, kliinisesti merkittävä, hallitsematon rytmihäiriö, akuutti hengitysvajaus, epästabiili tai dekompensoitunut keuhkosairaus hoitavan lääkärin arvioiden mukaan.
19. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai C-hepatiitti (HCV), jossa on havaittavissa oleva virus-DNA tai RNA, tai tunnettu HIV-infektio.
20. Dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pidentynyt QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) (laskettu Friderician kaavalla) yli 450 ms miehillä tai yli 470 ms naisilla tai pitkä QT-oireyhtymä, tai Torsades de pointes.
21. Mikä tahansa muu lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkimukseen osallistumista tai noudattamista tai vaarantaa osallistujan turvallisuuden.
22. Mikä tahansa aikaisempi pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos osallistuja on suorittanut lopullisen parantavan hoidon kemoterapialla ja/tai leikkauksella ja/tai sädehoidolla vähintään 1 kuukausi ennen ilmoittautumista. Osallistujat, jotka ovat saaneet loppuun lopullisen hoidon seuraaviin sairauksiin, voivat olla kelvollisia välittömästi lopullisen parantavan hoidon päätyttyä, haavojen parantumisen jälkeen, eikä niissä ole todisteita jäännössairaudesta tutkimuksessa tai kuvantamisessa tai sytologiassa/patologiassa, esim. ei-melanoomaiset ihosyövät, tai mikä tahansa karsinooma in situ, esim. duktaalinen karsinooma in situ, uroteelisyöpä, kohdunkaulan syöpä, paikallinen eturauhassyöpä, syöpää esiaste paksusuolen polyyppi jne.
23. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai vakava haava, joka ei ole täysin parantunut.
24. Osallistujat, joilla on oikeudellinen suojatoimenpide (huoltajuus, edunvalvonta tai oikeusturva) ja/tai hallitsemattomat psykiatriset rinnakkaissairaudet, jatkuva laittomien päihteiden väärinkäyttö, kyvyttömyys, heikentyminen tai haluttomuus noudattaa tämän kliinisen tutkimuksen hoitoja, seurantaa, vaatimuksia ja menettelyjä.
25. Tunnettu yliherkkyys tai vakava allergia tutkittavan lääkkeen komponenteille tai laimentimille
26. Imettävät naiset, hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), joiden virtsan tai seerumin raskaustesti on positiivinen, tai WOCBP, jotka eivät halua ylläpitää riittävää ehkäisyä.
27. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimusaineilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimusaineilla, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa.
28. Tutkimuksesta suljetaan pois tutkijan, tutkimushenkilökunnan tai alan sponsorin ensimmäisen asteen sukulaiset.