Estudio de fase I de HC-7366 con azacitidina y venetoclax para la leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado de AML, o MDS/AML con 10 % a 19 % de blastos, según la Clasificación de Consenso Internacional 2022 o la clasificación de la OMS 2022.14,15 Fase de aumento de dosis
2. Participantes ≥18 años con AML R/R o MDS/AML R/R, distintos de la leucemia promielocítica aguda (APL), sin opciones de tratamiento estándar disponibles.

3. Enfermedad recidivante o refractaria definida según los criterios estándar de la siguiente manera:

   a. Recaída: blastos en la médula ósea ≥5%, reaparición de blastos en la sangre o desarrollo de enfermedad extramedular después de alcanzar CR/CRi/MLFS b. Refractario: No lograr CR/CRi/MLFS después del tratamiento inicial, con evidencia de leucemia persistente mediante evaluación de sangre y/o médula ósea con blastos ≥5% c. La terapia previa adecuada para que el paciente sea considerado en recaída o refractario incluye cualquiera de los siguientes: i. Al menos 1 ciclo de análogo de purina que contenga un régimen de quimioterapia de inducción intensiva, por ejemplo, FLAG-Ida, CLIA o CLAG-M o regímenes similares con o sin venetoclax.16,17 ii. Al menos 1 ciclo de quimioterapia de inducción intensiva con venetoclax, por ejemplo, 7 + 3 o CPX-251 con venetoclax o regímenes similares iii. Al menos 2 ciclos de quimioterapia de inducción intensiva como 7+3 o 5+2 o regímenes similares sin venetoclax iv. 2 ciclos de venetoclax con HMA/LDAC +/- otros agentes versus 4 ciclos de HMA solo d. Los pacientes más jóvenes o en forma en la primera recaída después de una quimioterapia intensiva solo serán elegibles si la duración de la primera remisión (CR1) fue ≤12 meses.

   mi. Los participantes que recaigan con una mutación TP53 nueva o persistente serán elegibles independientemente de la duración de CR1.

   F. Los pacientes de edad avanzada o no aptos que recaigan con el régimen de mantenimiento basado en HMA + venetoclax serán elegibles independientemente de la duración de CR1.

4. ECOG PS 0 a 2
5. Los participantes que recaen después de allo-SCT pueden ser elegibles si se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el trasplante y no tienen inmunosupresión, con no más de EICH crónica de grado 1. Puede ser aceptable una dosis fisiológica ("de reemplazo") de esteroides (≤10 mg de prednisona o equivalente). Los participantes deben dejar de tomar cualquier inmunosupresión, incluidos los inhibidores de la calcineurina, durante al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de inscribirse en el estudio.
6. Los participantes con mutaciones procesables con terapias disponibles aprobadas por la FDA, por ejemplo, inhibidores de FLT3 e IDH1/2, pueden inscribirse después de haber agotado las líneas apropiadas de opciones de tratamiento aprobadas por la FDA.

7. Participantes con antecedente de trastorno hematológico (AHD), por ejemplo, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o trastorno mieloproliferativo o neoplasia (MPD o MPN) que hayan recibido previamente un régimen apropiado para AML para el antecedente de trastorno hematológico , como se describió anteriormente, y han progresado a AML, serán elegibles para la fase de aumento de dosis. Esto se debe a los malos resultados reconocidos en estos pacientes con "LMA secundaria tratada".19,20

   Todos los participantes

8. Función hepática adecuada (bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) a menos que el aumento se deba a enfermedad de Gilbert o afectación leucémica, y AST y/o ALT ≤ 2,5 x LSN a menos que se considere debido a afectación leucémica, en cuyo caso bilirrubina total o AST y/o ALT ≤ 3 x LSN se considerarán elegibles).
9. Función renal adecuada con aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o la ecuación MDRD o medido mediante recolección de orina de 24 horas.

10. Se desconocen los efectos de estos agentes sobre el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio. participación, y durante al menos 90 días después del último tratamiento.

    a. Esto incluye a todas las participantes femeninas entre el inicio de la menstruación (desde los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que el paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes: i. Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).

    ii. Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral. III. Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido radioterapia pélvica completa).

    IV. Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

    b. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja después de vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables. y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

    C. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de finalizar el tratamiento.

11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

    Criterio de exclusión:

12. Participantes con anomalía cariotípica t(15;17).
13. El participante tiene un recuento de glóbulos blancos > 15 x 10 9/L. Se permite que la hidroxiurea y/o citarabina (hasta 2 g/m2 en total) utilizadas como cuidados de apoyo cumplan con este criterio.
14. Uso previo de cualquier quimioterapia citotóxica, terapia dirigida, radioterapia, inmunoterapia u otras terapias de ensayos clínicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deberían haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la terapia anterior. Los participantes pueden recibir hidroxiurea o citarabina para controlar el recuento de leucocitos durante este período de lavado.
15. Participantes con leucemia del SNC sintomática o no controlada conocida.
16. El participante tiene una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento adecuado.
17. Participantes con cualquier afección gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio según lo determine el investigador.
18. Comorbilidades activas y no controladas que incluyen insuficiencia cardíaca congestiva descompensada clase III/IV de la NYHA, arritmia no controlada clínicamente significativa, insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad pulmonar inestable o descompensada, a juicio del médico tratante.
19. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) con ADN o ARN viral detectable, respectivamente, o infección por VIH conocida.
20. Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, hipopotasemia, intervalo QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) (calculado usando la fórmula de Fridericia) a más de 450 ms para los hombres, o a más de 470 ms para las mujeres o síndrome de QT largo, o antecedentes de Torsades de puntas.
21. Cualquier otra condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación o el cumplimiento del estudio, o comprometer la seguridad del participante en opinión del investigador.
22. Cualquier neoplasia maligna previa, excepto cuando el participante haya completado el tratamiento definitivo con intención curativa con quimioterapia y/o cirugía y/o radioterapia al menos 1 mes antes de la inscripción. Los participantes que hayan completado el tratamiento definitivo para las siguientes afecciones pueden ser elegibles inmediatamente después de completar la terapia con intención curativa definitiva, después de la curación de las heridas y sin evidencia de enfermedad residual mediante examen o imágenes o citología/patología, por ejemplo, cánceres de piel no melanoma, o cualquier carcinoma in situ, por ejemplo, carcinoma ductal in situ, cáncer urotelial, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata localizado, pólipo de colon precanceroso, etc.
23. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la evaluación o una herida importante que no haya sanado por completo.
24. Participantes bajo medida de protección legal (tutela, tutela o salvaguardia de la justicia) y/o comorbilidades psiquiátricas no controladas, abuso continuo de sustancias ilícitas, incapacidad, cualquier impedimento o falta de voluntad para cumplir con los tratamientos, seguimiento, requisitos y procedimientos de este ensayo clínico.
25. Hipersensibilidad conocida o alergia grave a los componentes o diluyentes del fármaco del estudio.
26. Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo en suero o orina positiva, o WOCBP que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado.
27. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio pueden tener efectos potenciales teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.
28. El estudio excluirá a los familiares de primer grado del investigador, del personal del estudio o del patrocinador de la industria.