用于监测西班牙语使用者ALS的数字语音标记

背景与原理 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元丧失，导致瘫痪、言语和吞咽功能下降以及呼吸衰竭。 约90%的ALS患者会出现延髓症状，严重影响沟通、营养和整体生活质量。 尽管延髓症状具有临床意义，但其特征仍不明确，尤其是在非英语人群中。 缺乏经过验证的西班牙语数字生物标志物，严重限制了监测疾病进展、设计包容性临床试验和改善护理可及性的能力。

本观察性研究旨在通过开发和验证基于言语和呼吸的数字生物标志物，利用专为远程数据收集设计的智能手机应用程序，监测西班牙语ALS患者的延髓疾病衰退，以填补这一空白。

研究设计与目标 这是一项前瞻性、纵向观察性研究，涉及约30名西班牙语ALS患者和5名年龄、性别匹配的健康对照者。 研究利用西班牙语Everything ALS智能手机应用程序进行数据收集。

主要目标：

开发和验证基于言语和呼吸的数字生物标志物，用于追踪西班牙语ALS患者的延髓疾病衰退。

评估最大发声时间（MPT）及相关参数在检测早期呼吸和延髓变化方面的敏感性。

次要目标：

比较ALS参与者和匹配对照者的数字生物标志物特征，以确定特异性。

评估数字生物标志物特征与既定临床结局（包括西班牙语ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R））之间的相关性。

评估远程数字数据收集方法的可行性、依从性和参与者满意度。

参与者活动

参与者将完成以下研究活动：

使用西班牙语Everything ALS智能手机应用程序，按预定间隔记录结构化言语和呼吸任务（例如，持续元音发声、阅读段落、呼吸练习）。

根据参与者偏好，每月通过Zoom或电话与训练有素的学生监考员进行参与度检查。

每次录音前接收电子邮件提醒，以提高依从性。

在应用程序中访问个人仪表板（“我的数据/Mis Datos”），查看过往录音和参与历史。

参加多学科门诊的ALS患者可完成与标准临床护理同步的可选现场评估，以减轻负担。

健康对照参与者将在可比时间线上遵循类似的智能手机协议，以生成参考数据。

数据收集与管理 所有数据将通过安全的Everything ALS平台捕获。 录音在上传时自动加密，并存储在符合HIPAA标准的服务器上。 为每位参与者分配唯一标识符以确保保密性。

质量保证与数据验证：

质量保证计划：自动程序在上传时验证音频完整性、录音时长和信号质量。

范围与一致性检查：数据库包含关键声学和呼吸测量（例如，发声时长、频率范围、信噪比）的预定义限值。 超出范围的数据将触发数据管理团队审查。

源数据验证：随机数据样本将与临床评估和ALSFRS-R记录交叉核对以进行验证。

数据字典：详细的数据字典定义了所有研究变量、其来源和编码标准，包括用于不良事件或技术问题的MedDRA术语。

标准操作程序（SOP）：SOP管理注册表操作的所有方面，包括参与者入职、远程任务完成、数据监控、分析工作流以及缺失或无法解释数据的处理。

质量控制与监督 持续监控确保数据完整性、可靠性和参与者安全。 Everything ALS数据管理团队进行定期审计和常规系统检查。 训练有素的监考员提供参与者支持并记录参与度指标，以减少流失。

不进行医疗干预或实验性治疗。 尽管不良事件未预期发生，任何参与者报告的问题将根据机构监督程序进行审查和记录。

样本量与统计分析计划 目标招募约30名西班牙语ALS参与者和5名年龄、性别匹配的健康对照者。 此样本量提供足够功效（>80%）以检测数字生物标志物与临床结局随时间的中度相关性（r = 0.4-0.5）。

计划分析包括：

纵向混合效应模型评估数字生物标志物的个体内变化。

使用ANCOVA或非参数等效方法进行组间比较（ALS vs. 对照者）。

相关性分析将数字生物标志物与ALSFRS-R子评分和疾病表型联系起来。

最大发声时间及相关特征作为延髓衰退指标的敏感性测试。

缺失数据计划

缺失数据将使用预定义策略处理：

缺失或低质量录音将通过自动提醒重新收集。

分析将使用混合模型方法，该方法可处理随机缺失数据。

敏感性分析将评估不完整或不一致录音的影响。

伦理考量与参与者参与 所有参与者将在参与前提供电子知情同意。 使用西班牙语材料和说明以确保理解和可及性。

根据Everything ALS生物标志物峰会（2024年8月）ALS患者焦点小组的反馈，参与者参与和保留策略包括每月虚拟联系和基于应用程序的个性化反馈访问。 这些元素旨在提高远程研究期间的参与度并最小化流失。

相关性与影响 本研究是首次尝试验证ALS延髓疾病进展的西班牙语数字言语和呼吸生物标志物。 通过实现包容性、远程和无创监测，它将改善延髓受累的早期检测，并增强ALS研究参与的公平性。

该项目支持NIH的“加速ALS关键疗法获取法案（ACT for ALS）”，并与NINDS战略重点一致，即扩大可及性、改善数据多样性并提高ALS患者的生活质量。