Digitale Sprachmarker zur Überwachung von ALS bei spanischsprachigen Personen

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von oberen und unteren Motoneuronen gekennzeichnet ist und zu Lähmungen, Sprach- und Schluckstörungen sowie Atemversagen führt. Etwa 90 % der Menschen mit ALS (pALS) entwickeln bulbäre Symptome, die Kommunikation, Ernährung und allgemeine Lebensqualität stark beeinträchtigen. Trotz ihrer klinischen Bedeutung sind bulbäre Symptome, insbesondere bei nicht-englischsprachigen Bevölkerungsgruppen, nach wie vor unzureichend charakterisiert. Das Fehlen validierter spanischsprachiger digitaler Biomarker stellt eine erhebliche Lücke bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs, der Planung inklusiver klinischer Studien und der Verbesserung des Zugangs zur Versorgung dar.

Diese Beobachtungsstudie zielt darauf ab, diese Lücke zu schließen, indem sie sprach- und atembasierte digitale Biomarker zur Überwachung des bulbären Krankheitsverlaufs bei spanischsprachigen ALS-Patienten entwickelt und validiert, unter Verwendung einer Smartphone-Anwendung, die für die Fernerhebung von Daten konzipiert ist.

STUDIENDESIGN UND ZIELE Es handelt sich um eine prospektive, longitudinale Beobachtungsstudie mit etwa 30 spanischsprachigen ALS-Patienten (pALS) und 5 alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollpersonen. Die Studie nutzt eine spanischsprachige Everything ALS Smartphone-Anwendung zur Datenerhebung.

Primäre Ziele:

Entwicklung und Validierung von sprach- und atembasierten digitalen Biomarkern zur Verfolgung des bulbären Krankheitsverlaufs bei spanischsprachigen pALS.

Bewertung der Sensitivität der maximalen Phonationszeit (MPT) und verwandter Parameter zur Erkennung früher respiratorischer und bulbärer Veränderungen.

Sekundäre Ziele:

Vergleich der digitalen Biomarkerprofile zwischen ALS-Teilnehmern und angepassten Kontrollpersonen zur Bestimmung der Spezifität.

Bewertung der Korrelationen zwischen digitalen Biomarker-Merkmalen und etablierten klinischen Ergebnissen, einschließlich der spanischen ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R).

Bewertung der Machbarkeit, Adhärenz und Teilnehmerzufriedenheit mit Methoden der digitalen Fernerhebung von Daten.

TEILNEHMERAKTIVITÄTEN

Die Teilnehmer werden die folgenden Studienaktivitäten durchführen:

Verwendung der spanischsprachigen Everything ALS Smartphone-Anwendung zur Aufzeichnung strukturierter Sprach- und Atemübungen (z. B. anhaltende Vokal-Phonation, Lesepassagen, Atemübungen) in geplanten Intervallen.

Teilnahme an monatlichen Engagement-Check-ins mit einem geschulten studentischen Betreuer über Zoom oder Telefon, je nach Teilnehmerpräferenz.

Erhalt von E-Mail-Erinnerungen vor jeder Aufzeichnungssitzung zur Förderung der Adhärenz.

Zugriff auf ihr individuelles Dashboard ("My Data / Mis Datos") innerhalb der App, um frühere Aufzeichnungen und Engagement-Verlauf zu überprüfen.

ALS-Teilnehmer, die multidisziplinäre Klinikbesuche wahrnehmen, können optionale parallele persönliche Bewertungen im Rahmen der Standardversorgung durchführen, um die Belastung zu verringern.

Gesunde Kontrollteilnehmer folgen einem parallelen Smartphone-basierten Protokoll in einem vergleichbaren Zeitrahmen, um Referenzdaten zu generieren.

DATENERHEBUNG UND -MANAGEMENT Alle Daten werden über die sichere Everything ALS-Plattform erfasst. Aufnahmen werden beim Hochladen automatisch verschlüsselt und auf HIPAA-konformen Servern gespeichert. Jeder Teilnehmer erhält eine eindeutige Kennung, um die Vertraulichkeit zu gewährleisten.

Qualitätssicherung und Datenvalidierung:

Qualitätssicherungsplan: Automatisierte Verfahren überprüfen bei Hochladen die Audio-Vollständigkeit, Aufnahmedauer und Signalqualität.

Bereichs- und Konsistenzprüfungen: Die Datenbank enthält vordefinierte Grenzwerte für wichtige akustische und respiratorische Messgrößen (z. B. Phonationsdauer, Frequenzbereich, Signal-Rausch-Verhältnis). Daten außerhalb des Bereichs lösen eine Überprüfung durch das Datenmanagement-Team aus.

Quellendatenverifizierung: Zufällige Datenproben werden mit klinischen Bewertungen und ALSFRS-R-Aufzeichnungen zur Validierung abgeglichen.

Datenwörterbuch: Ein detailliertes Datenwörterbuch definiert alle Studienvariablen, ihre Quellen und Kodierungsstandards, einschließlich MedDRA-Terminologie für unerwünschte Ereignisse oder technische Probleme.

Standardarbeitsanweisungen (SOPs): SOPs regeln alle Aspekte des Registerbetriebs, einschließlich Teilnehmer-Onboarding, Fernaufgabenerfüllung, Datenüberwachung, Analyse-Workflows und Umgang mit fehlenden oder nicht interpretierbaren Daten.

QUALITÄTSKONTROLLE UND ÜBERWACHUNG Kontinuierliche Überwachung gewährleistet Datenvollständigkeit, Zuverlässigkeit und Teilnehmersicherheit. Das Everything ALS Datenmanagement-Team führt regelmäßige Audits und Routine-Systemprüfungen durch. Geschulte Betreuer bieten Teilnehmerunterstützung und dokumentieren Engagement-Metriken, um die Abbrecherquote zu reduzieren.

Es werden keine medizinischen Interventionen oder experimentellen Behandlungen durchgeführt. Obwohl unerwünschte Ereignisse nicht erwartet werden, werden alle von Teilnehmern gemeldeten Bedenken gemäß institutioneller Überwachungsverfahren überprüft und dokumentiert.

STICHPROBENGRÖSSE UND STATISTISCHER ANALYSEPLAN Die Zielrekrutierung umfasst etwa 30 spanischsprachige ALS-Teilnehmer und 5 alters- und geschlechtsangepasste gesunde Kontrollpersonen. Diese Stichprobengröße bietet ausreichende Power (>80 %), um moderate Korrelationen (r = 0,4–0,5) zwischen digitalen Biomarkern und klinischen Ergebnissen im Zeitverlauf zu erkennen.

Geplante Analysen umfassen:

Longitudinale Mixed-Effects-Modelle zur Bewertung der Veränderung digitaler Biomarker innerhalb der Teilnehmer.

Zwischengruppenvergleiche (ALS vs. Kontrollen) unter Verwendung von ANCOVA oder nichtparametrischen Äquivalenten.

Korrelationsanalysen, die digitale Biomarker mit ALSFRS-R-Subscores und Krankheitsphänotyp verknüpfen.

Sensitivitätstests der maximalen Phonationszeit und verwandter Merkmale als Indikatoren für bulbären Verfall.

PLAN FÜR FEHLENDE DATEN

Fehlende Daten werden mit einer vordefinierten Strategie behandelt:

Fehlende oder qualitativ schlechte Aufnahmen lösen eine erneute Erhebung über automatisierte Erinnerungen aus.

Analysen verwenden Mixed-Model-Ansätze, die fehlende-at-random-Daten berücksichtigen.

Sensitivitätsanalysen schätzen die Auswirkungen unvollständiger oder inkonsistenter Aufnahmen.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN UND TEILNEHMERENGAGEMENT Alle Teilnehmer werden vor der Teilnahme eine elektronische Einwilligungserklärung abgeben. Spanischsprachige Materialien und Anweisungen werden verwendet, um Verständnis und Zugänglichkeit sicherzustellen.

Als Reaktion auf Feedback einer pALS-Fokusgruppe beim Everything ALS Biomarkers Summit (August 2024) umfassen Teilnehmer-Engagement- und -Bindungsstrategien monatlichen virtuellen Kontakt und Zugang zu personalisiertem App-basiertem Feedback. Diese Elemente wurden entwickelt, um das Engagement zu verbessern und die Abbrecherquote während der Fernstudienphase zu minimieren.

RELEVANZ UND AUSWIRKUNG Diese Studie stellt den ersten Versuch dar, spanischsprachige digitale Sprach- und Atem-Biomarker für den bulbären Krankheitsverlauf bei ALS zu validieren. Durch die Ermöglichung inklusiver, entfernter und nicht-invasiver Überwachung verbessert sie die Früherkennung von bulbärer Beteiligung und fördert die Gerechtigkeit bei der Teilnahme an der ALS-Forschung.

Das Projekt unterstützt den NIH's "Accelerating Access to Critical Therapies for ALS Act (ACT for ALS)" und steht im Einklang mit den strategischen Prioritäten des NINDS, den Zugang zu erweitern, die Datenvielfalt zu verbessern und die Lebensqualität von Menschen mit ALS zu erhöhen.