Patogeneze glomerulosklerózy

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

--- Pro studii bude způsobilý neomezený počet subjektů se známým nebo suspektním glomerulárním nebo tubulointersticiálním onemocněním. Nepoužije se žádný výběr pohlaví, rasy nebo etnického původu. Očekává se, že Afroameričané budou převažovat, vzhledem ke zvýšenému riziku FSGS (fokální segmentální glomeruloskleróza) v této populaci.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

---Žádný

- SEKVENOVÁNÍ CELÉHO EXOME/GENOMU

ZPŮSOBILOST PRO CELÉ SEKVENOVÁNÍ EXOME/GENOM:

• Subjekty s onemocněním ledvin

  • Nevysvětlitelné onemocnění ledvin, rodinná anamnéza onemocnění ledvin nebo jiné onemocnění ledvin naznačující genetický původ, s výjimkou FSGS
  • Věk větší nebo rovný 2 letům

• Subjekty bez onemocnění ledvin

  • Člen rodiny s nevysvětlitelným onemocněním ledvin, rodinnou anamnézou onemocnění ledvin nebo jiným onemocněním ledvin naznačujícím genetický původ, s výjimkou FSGS
  • Věk vyšší nebo rovný 18 letům

  • Schopnost poskytnout informovaný souhlas

    • RITUXIMAB A CYKLOSPORIN. (UZAVŘENO PRO NÁBOR PŘEDMĚTU.)

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO DOSPĚLÉ PACIENTY ÚČASTNÍCÍ SE PILOTNÍ STUDIE KOMBINACE RITUXIMAB A CYKLOSPORIN:

• Poměr proteinu a kreatininu při prvním vyprázdnění moči > 2 g/g navzdory optimálnímu použití inhibitoru ACE nebo ARB (nebo případně obou), poslední zvýšení dávky alespoň 4 týdny před kvalifikačním stanovením proteinurie
• Ženy musí během účasti ve studii používat spolehlivou metodu antikoncepce, aby se vyhnuly otěhotnění.
• Jedinci, kteří po alespoň 8 týdnech podávání prednisonu v dávce alespoň 60 mg nereagovali úplnou remisí nebo částečnou remisí nebo jsou závislí na steroidech nebo u nich došlo k relapsu.
• Subjekty, které mají závažné kontraindikace k užívání glukokortikoidů, jako je morbidní obezita, definovaná jako BMI >35 nebo diabetes mellitus
• Subjekty s idiopatickou FSGS nebo kolabující glomerulopatií
• Subjekty s eGFR vyšší nebo rovnou 50 ml/min/1,73 m^2 při screeningu nebo někdy v předchozích 6 měsících.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO NEZLETILÉ (VE VĚKU 4 AŽ 18 LET):

• Odhadovaný průměrný poměr proteinu ke kreatininu >2,0 g/g navzdory použití inhibitoru ACE nebo ARB. Bude odebrána alespoň jedna první moč a musí mít poměr protein/kreatinin v moči > 2,0 g/g, aby se vyloučila diagnóza ortostatické proteinurie
• Dívky, které procházejí pubertou a/nebo mají menstruaci, musí během účasti ve studii používat spolehlivou metodu kontroly porodnosti, aby se vyhnuly otěhotnění
• Nedokázali reagovat kompletní remisí nebo částečnou remisí po alespoň 8 týdnech podávání prednisonu v dávce alespoň 1 mg/kg nebo jsou závislí na steroidech nebo u steroidů došlo k relapsu.
• Závažné kontraindikace užívání glukokortikoidů, jako je morbidní obezita, definovaná jako 99. percentil pro věk a pohlaví, nebo diabetes mellitus
• Subjekty s idiopatickou FSGS nebo kolabující glomerulopatií
• Subjekty s eGFR vyšší nebo rovnou 50 ml/min/1,73 m^2 při screeningu nebo někdy v předchozích 6 měsících.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Věk < 4 roky.
• Předchozí intolerance rituximabu nebo jiné terapie monoklonálními protilátkami, včetně závažné reakce na infuzi nebo přecitlivělosti na myší proteiny.
• Srdeční arytmie v anamnéze, pokud kardiologická poradna neschválí použití rituximabu.
• Léčba rituximabem během posledních dvou let.
• Předchozí nesnášenlivost cyklosporinu.
• Subjekty s postadaptivním FSGS (včetně FSGS spojeného s obezitou, refluxní nefropatie, snížená masa nefronů). Pro použití imunologické terapie v této populaci neexistuje silný důvod.
• Subjekty s genetickou FSGS v důsledku mutace s vysokou penetrancí, např. mutace NPHS2. Pro použití imunologické terapie v této populaci neexistuje silný důvod.
• FSGS související s léky.
• Rekurentní FSGS po transplantaci ledviny
• Chronická virová infekce, jako je HIV-1, hepatitida B a hepatitida C. Bezpečnost agresivní imunologické terapie u těchto onemocnění je sporná.
• Chronická bakteriální infekce. Na začátku, pokud pacient uvede v anamnéze BCG očkování nebo předchozí pozitivní PPD, před zařazením pacienta konzultujeme s infekčním lékařem.
• Aktivní malignita
• Špatně kontrolovaná hypertenze je definována jako domácí měření TK > 140/90 nebo kontrolovaný krevní tlak vyžadující 4 nebo více léků. Důvodem je, že zvýšení krevního tlaku je při léčbě cyklosporinem běžné.
• Ženy a dívky, které jsou těhotné nebo se pokoušejí otěhotnět nebo nejsou ochotny používat antikoncepci. Rituximab je v těhotenství třídy C: žádné systematické důkazy o bezpečnosti. U lidí prochází cyklosporin placentou. Cyklosporin postrádá genotoxické účinky ve studiích na lidech a zvířatech. K omezení růstu a nedonošenosti však dochází až u 40 % novorozenců narozených matkám s transplantovanými orgány, kteří jsou léčeni cyklosporinem, ale nebyly zdokumentovány žádné vrozené abnormality.
• Ženy a dívky, které kojí (možná imunosuprese u kojenců, stejně jako neznámé účinky na růst nebo souvislost s karcinogenezí).

• Předpokládaný požadavek na živé vakcíny během 24 měsíců po registraci.

  • ANALÝZA CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ ČÁSTIC OBSAHUJÍCÍCH LIPID POD spektroskopií NMR-S U NEFROTICKÝCH SUBJEKTŮ

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Zapíšeme dospělé subjekty (starší nebo rovné 18 letům), muže nebo ženy a všech ras/etnic. Do této kohorty zahrneme subjekty s onemocněním ledvin nebo bez onemocnění ledvin (zdravé dobrovolníky). Začneme se subjekty se zachovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR-Cr větší nebo rovno 60 ml/min/1,73 m2) ale může se rozšířit tak, aby zahrnovala jedince s nižší GFR v pozdější studii. Odhadneme rychlost glomerulární filtrace (eGFR) pomocí rovnice kreatininu 2009 CKD-EPI.
• Pokud jde o proteinurii, akceptujeme jako výběrové kritérium jak poměr proteinů ke kreatininu v moči (uPCR), tak rychlost vylučování proteinů v moči (PER) za 24 hodin. Zapsané předměty rozdělíme do 3 skupin, jak je uvedeno níže:
• Skupina 1. Subjekty s proteinurií v nefrotickém rozsahu (uPCR vyšší nebo rovný 2 g/g nebo PER větší nebo rovný 3 gr/24 h.) a eGFR-Cr vyšší nebo rovný 60 ml/min/1,73 m2, bez ohledu na jejich hladinu albuminu.
• Skupina 2. Subjekty s proteinurií v subnefrotickém rozsahu (uPCR vyšší nebo rovný 0,2 g/g, ale < 2 g/g nebo PER vyšší nebo rovný 300 mg/24h. ale < 3 gr/24h.) a eGFR-Cr vyšší nebo rovný 60 ml/min/1,73 m2, bez ohledu na jejich hladinu albuminu.
• Skupina 3. Dobrovolníci s normálním eGFR a normální exkrecí proteinů a normálním klinickým vyšetřením lipidů nalačno.
• U pacientů, kteří podstupují terapie snižující lipidy pro primární prevenci, včetně statinů, fibrátů, niacinu, ezetimibu, pryskyřic žlučových kyselin, rybího tuku nebo červené kvasnicové rýže, ukončíme tyto léčby nejméně 4 týdny, ale ne více než 6 týdnů před jejich přijetím. Léčba snižující hladinu lipidů nebude ukončena dříve než na 8 týdnů. Nebudeme zařazovat subjekty, které dostávají statiny nebo jinou léčbu snižující hladinu lipidů pro sekundární prevenci. Rovněž nezařadíme subjekty s anamnézou hladin triglyceridů >1000 mg/dl.
• Odběr vzorků krve a moči a krátké přerušení léčby statiny provedené v této pilotní studii tak, aby zahrnovalo pouze minimální riziko pro jednotlivé subjekty, bez vyhlídky na přímý přínos pro subjekty, ale pravděpodobně poskytne zobecněné poznatky pro další porozumění společnosti lipoproteinu. profily nefrotických a nefrotických subjektů.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Vyloučíme subjekty s některou z následujících položek:

  • Diabetes mellitus
  • Index tělesné hmotnosti (BMI) větší nebo roven 40,
  • Těhotné nebo kojící ženy
  • Neléčená nebo nekontrolovaná porucha štítné žlázy
  • Aktivní onkologický stav
  • Akutní infekce
  • Chronické infekce včetně HIV
  • Subjekty užívající léky snižující hladinu lipidů pro sekundární prevenci (např. onemocnění koronárních tepen, mrtvice, srdeční selhání)
  • Subjekty, které dostávají estrogenovou terapii nebo antikoncepční terapii
  • Jedinci užívající cyklosporin, azathioprin nebo sirolimus
  • Subjekty, které nemohou jíst požadovaná jídla kvůli alergii, intoleranci nebo dietním preferencím
  • Subjekty s anamnézou pankreatitidy
  • Subjekty s hlášenou anamnézou triglyceridů > 1000 mg/dl
  • Subjekty neschopné nebo neochotné dát svůj souhlas