Sekvenční versus kombinovaná chemoterapie u pokročilého kolorektálního karcinomu

Cíle: Primární cíl:

Posoudit účinnost, definovanou jako celkové přežití, sekvenční oproti kombinované chemoterapii u pokročilého CRC.

Vedlejším cílem je posoudit:

K posouzení odpovědi nádoru (CR, PR nebo SD) Přežití bez progrese Kvalita života Profil toxicity Metodika Otevřená, randomizovaná multicentrická studie fáze III. Randomizace podle středisek bude centralizována IKC. Počet pacientů 820 Hlavní kritéria pro zařazení Histologie a staging onemocnění

• Histologicky prokázané pokročilé CRC; nepodléhající kurativní chirurgii;
• Poznámka: V případě jediné metastázy by měl být před randomizací získán histologický nebo cytologický průkaz kolorektálního karcinomu.
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. CEA v séru jako jediný parametr aktivity onemocnění není povoleno.

Všeobecné podmínky

• Písemný informovaný souhlas;
• Věk 18 let a více;
• výkonnostní stav WHO 0-2;
• Přiměřená funkce kostní dřeně (WBC > 3,0 x 109/l, krevní destičky > 100 x 109/l, Hb > 6 mmol/l);
• Přiměřená jaterní funkce: celkový bilirubin < 1, 5 x horní hranice normy, AST a ALAT < 3 x horní hranice normy (v případě jaterních metastáz < 5 x horní hranice normy);
• Přiměřená funkce ledvin: kreatinin < 1, 5 x horní hranice normy. jiný
• Očekávaná přiměřenost následného sledování.

Hlavní kritéria pro vyloučení Všeobecné podmínky

• Těhotenství nebo kojení;
• Pacienti (M/F) s reprodukčním potenciálem, kteří nezavádějí adekvátní antikoncepční opatření.

Předchozí nebo současná historie

• Předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění; předchozí adjuvantní chemoterapie je povolena za předpokladu, že k poslednímu podání léku došlo více než 6 měsíců před randomizací.
• Závažná doprovodná onemocnění bránící bezpečnému podávání chemoterapie nebo pravděpodobně interferující s hodnocením studie;
• Závažné aktivní infekce;
• zánětlivé onemocnění střev nebo jiná onemocnění spojená s chronickým průjmem;
• Předchozí rozsáhlé ozařování pánve nebo břicha;
• Ostatní malignity v posledních 5 letech s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku nebo spinocelulárního či bazaliomu kůže.

Doprovodné léčby

• Současné (nebo během 4 týdnů před randomizací) podávání jakéhokoli jiného zkoumaného experimentálního léku;
• Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií. Testovaný přípravek, dávka a způsob podání Rameno A První linie: kapecitabin

Každé 3 týdny (q 3):

kapecitabin 1250 mg/m2 perorálně b.i.d. v den 1-14. Tento plán bude pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pokračování po 6 měsících bez progrese onemocnění a/nebo závažné toxicity podle uvážení zkoušejícího.

Druhý řádek: irinotekan

Každé 3 týdny (q 3):

irinotekan 350 mg/m2 IV infuze v den 1. Tento plán bude pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pokračování po 6 měsících bez progrese onemocnění a/nebo závažné toxicity podle uvážení zkoušejícího.

Třetí linie: oxaliplatina plus kapecitabin oxaliplatina 130 mg/m2 IV infuze v den 1 a kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně b.i.d. v den 1-14. Tento plán bude pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pokračování po 6 měsících bez progrese onemocnění a/nebo závažné toxicity podle uvážení zkoušejícího.

Rameno B První řada: irinotekan plus kapecitabin

Každé 3 týdny (q 3):

irinotekan 250 mg/m2 IV infuze za 30 minut v den 1 2 hodiny po ukončení infuze následované kapecitabinem 1000 mg/m2 perorálně b.i.d. v den 1-14. Tento plán bude pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pokračování po 6 měsících bez progrese onemocnění a/nebo závažné toxicity podle uvážení zkoušejícího.

Druhá řada: oxaliplatina plus kapecitabin

Každé 3 týdny (q 3):

oxaliplatina 130 mg/m2 IV infuze za 2 hodiny v den 1 a kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně b.i.d. v den 1-14. Tento plán bude pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pokračování po 6 měsících bez progrese onemocnění a/nebo závažné toxicity podle uvážení zkoušejícího.

Délka léčby a sledování Léčba pokračuje až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti budou sledováni CT vyšetřením každých 9 týdnů za účelem zjištění odpovědi během léčby nebo kdykoli v jiném okamžiku, kdy je podezření na progresi. Po ukončení chemoterapie budou pacienti sledováni každé 3 měsíce až do smrti. Úmrtí nebo progrese by měly být hlášeny, kdykoli k nim dojde.

Kritéria pro hodnocení Účinnost Všichni pacienti budou zahrnuti do analýzy přežití (intent-to-treat). Všichni pacienti, kteří dostávali > 9 týdnů léčby (tj. 3 cykly), budou považováni za hodnotitelné z hlediska odpovědi, pokud k progresi nedošlo dříve.

Bezpečnostní profil Bezpečnost bude analyzována v každé léčebné skupině. Pacienti, kteří dostali > léčebné dávky, jsou hodnotitelní z hlediska toxicity. Vyhodnocení bude provedeno podle pacienta a podle cyklu na populaci s úmyslem léčit. Klinická a laboratorní toxicita/symptomatologie bude hodnocena podle společných kritérií NCI. Nežádoucí účinky, které nejsou hlášeny v obecných kritériích NCI, budou klasifikovány jako: mírné, střední, závažné, život ohrožující.

Statistická metodika Očekávaný medián přežití v rameni A (standardní rameno) je 14 měsíců. Očekává se, že medián přežití v rameni B (experimentální rameno) bude 19 měsíců. K prokázání tohoto zvýšení mediánu přežití (>=0,05 a >=0,80) je zapotřebí 620 pacientů (310 v každé větvi).

Parametry stratifikace Pacienti budou stratifikováni podle následujících parametrů:

• Stav výkonnosti WHO 0-1 vs 2
• LDH v séru normální versus nadnormální
• Předchozí adjuvantní terapie versus žádná předchozí adjuvantní terapie
• Převažující lokalizace metastáz v játrech vs. extrahepatální místo (místa)
• Podle zúčastněné instituce