Prevence poruch nálady suplementací kyseliny listové (PRE-EMPT)

Bipolární porucha a recidivující velká deprese jsou celoživotní invalidizující onemocnění, která se často poprvé klinicky projeví v pozdním dospívání nebo na počátku dvacátých let. Lidé, u kterých se rozvinou klinické poruchy nálady, mají charakteristicky mírnější, krátkodobé příznaky poruchy nálady před nástupem klinického onemocnění. Tyto subklinické poruchy představují rizikový faktor pro následný rozvoj klinických poruch (Angst 2000; Aalto-Setala, 2002). Řada fyziologických abnormalit spojených s depresí přetrvává i po odeznění příznaků, což naznačuje, že deprese může způsobit jakési biologické „jizvení“ mozku, které může predisponovat k dalším epizodám nemoci.

Výživové doplňky jsou proveditelným zásahem pro primární prevenci, protože jsou pravděpodobně přijatelné a intuitivně se zdá, že mají větší šanci být účinné v preventivní fázi, spíše než později, když dojde k progresi onemocnění.

Foláty a poruchy nálady

Nízká hladina folátu v plazmě a červených krvinkách byla dlouho spojována s klinickými depresivními poruchami a bylo prokázáno, že léčba kyselinou listovou (500 mcg denně) zlepšuje terapeutický účinek fluoxetinu u pacientů s depresí (viz Coppen a Bailey, 2000). Rostoucí počet epidemiologických studií také naznačuje souvislosti mezi nízkým stavem folátu, zvýšeným homocysteinem a depresivní symptomatologií v obecné populaci (Tiemeier a kol., 2002; Bjelland a kol., 2003; Morris a kol., 2003).

Cíle

Hlavní

• Zjistit, zda suplementace kyselinou listovou může zabránit novým epizodám poruchy nálady u dospívajících dětí rodičů s rekurentní depresí nebo bipolární poruchou

Sekundární

• Zjistit, zda suplementace kyselinou listovou může zlepšit skóre deprese v dotazníku nálady a pocitů u dospívajících dětí rodičů s rekurentní depresí nebo bipolární poruchou
• Zjistit, zda suplementace kyselinou listovou může zlepšit skóre na Altman Mania Rating Scale u dospívajících dětí rodičů s rekurentní depresí nebo bipolární poruchou
• Stanovit, zda existuje korelace mezi genotypy pro folátové enzymy a odpovědí na folát

Koncové body

Hlavní

• Výskyt epizody poruchy nálady osy 1 na DSM-IV, jak bylo stanoveno strukturovaným klinickým rozhovorem pro DSM-IV (SCID)

Sekundární

• Změna skóre v dotazníku nálady a pocitů
• Změna skóre na Altman Mania Rating Scale
• Korelace mezi genotypy pro folátové enzymy a odpovědí na folát

Studovat design

Půjde o randomizovanou, skrytou alokaci, placebem kontrolovanou studii s maskováním účastníků a vyšetřovatelů. Účastníci zpočátku vstoupí do 4týdenní zaváděcí fáze, během níž užívají kyselinu listovou (2,5 mg). Pokud je během aktivního záběhu zachován souhlas a poddajnost, účastníci budou poté randomizováni do jedné ze dvou léčeb v paralelním skupinovém uspořádání (a) Kyselina listová (2,5 mg denně) nebo (b) identické placebo. Bude použit webový algoritmus, ke kterému budou mít výzkumníci přístup buď online, nebo telefonicky do studijní kanceláře. Přístup k randomizačnímu kódu bude omezen na zkušební programátorku s dočasným přístupem uděleným jinému členu zkušebního týmu během její nepřítomnosti. Doba léčby bude třicet šest měsíců.

PRE-EMPT bude pokračovat ve screeningu, dokud nebude v randomizované fázi 200 teenagerů, mužů a žen (14-24 let), kteří mají biologického rodiče s celoživotní anamnézou rekurentní velké deprese, bipolární poruchy I nebo bipolární poruchy II. Rodinná anamnéza bude hodnocena pomocí probandových otázek. Subjekty budou vyloučeny, pokud mají jakoukoli aktuální nebo minulou poruchu osy I DSM-IV. To bude posouzeno pomocí strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-IV (SCID). Současná nebo minulá subsyndromová porucha nálady a úzkostná porucha nebudou důvodem k vyloučení, ale budou posouzeny a použity v procesu minimalizace. Vyloučíme také subjekty s významným přetrvávajícím zdravotním stavem, zejména epilepsii nebo ty, kteří již užívají folátových doplňků a kteří nejsou ochotni se jich vzdát po dobu trvání studie. Všechny subjekty dají informovaný písemný souhlas se studií a rodič nebo opatrovník také dají písemný souhlas, pokud jsou subjekty mladší 16 let. Bude provedena minimalizace pro věk, pohlaví, rodinnou anamnézu a přítomnost subsyndromových poruch nálady, aby bylo zajištěno vyvážené rozdělení léčby.

Hodnocení a sledování Při vstupu do studie subjekty vyplní deset sebehodnoticích nástrojů, dotazník nálady a pocitů (MFQ), 32položková škála navržená k detekci a sledování deprese adolescentů v komunitě (Cooper a Goodyer, 1993; Wood a kol., 1995). Subjekty také vyplní Altmanovu stupnici hodnocení mánie, pětipoložkovou škálu navrženou pro mánii (Altman a kol., 1997), Index závažnosti insomnie (ISI), pětipoložkovou stupnici navrženou pro zjištění závažnosti nespavosti (Morin 1993) a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), 14 položková škála k určení úzkosti a deprese (Zigmond a Snaith 1983). Následně subjekty absolvují měsíčník MFQ, Altman, ISI a HADS. Budeme mít k dispozici jak webová hodnocení, tak písemné formuláře, podle toho, co účastník preferuje. Další hodnotící škály, které je třeba vyplnit při vstupu, jsou Cambridge Life Events Rating Scale (CLE), Eysenck Personality Questionnaire (EPQ), Response Styles Questionnaire (RSQ), Parental Bonding Inventory (PBI), Children's Attributional Style Questionnaire (CAS). a dotazník Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ).

V šestiměsíčních intervalech budou subjekty znovu pohovory s SCID, aby se posoudilo, zda splnili kritéria pro jakoukoli poruchu osy I DSM-IV v předchozích šesti měsících. CLE a CAS se budou také opakovat v šestiměsíčních intervalech.

Před vstupem do vyšetřování žádáme subjekty, aby poskytly vzorek krve pro následující:

1. Úplný krevní obraz, folát červených krvinek, B12, hladiny homocysteinu
2. Vzorek DNA pro polymorfismy proteinů zapojených do metabolismu folátu a souvisejících neurotransmiterů.

Tato opatření (kromě analýzy DNA) se budou každoročně opakovat.

Před vstupem si také přejeme zhodnotit bdělý kortizol ve slinách. V samostatné studii jsme zjistili, že zdraví mladí lidé s rodičem, který má v anamnéze poruchu nálady (tj. stejná populace účastníků, kterou přijímáme do této studie) mají zvýšené hladiny kortizolu ve slinách ve srovnání s kontrolami. Měření bdění slinný kortizol je jednoduchý neinvazivní test, který může představovat marker náchylnosti k depresi. Pokud je tomu tak, mohlo by to být změněno léčbou folátem, kterou v této studii používáme ke snížení rizika deprese.

Navrhujeme proto požádat subjekty, aby si před zahájením léčby folátem/placebem odebraly vzorek kortizolu ve slinách v bdělém stavu a znovu po přibližně šesti měsících ve studii. Tímto způsobem budeme schopni posoudit účinek léčby folátem/placebem na probouzející se slinný kortizol. Konečným cílem bude posoudit, zda ve srovnání s placebem léčba kyselinou listovou snižuje kortizol ve slinách při bdění a zda je to spojeno se sníženým rizikem deprese.

Z hlediska skladování a úschovy bude se vzorky slin zacházeno stejně jako se vzorky krve odebranými pro stanovení folátů.