SUTENT (SUNITINIB, SU11248) u pacientů s recidivujícím nebo progresivním multiformním glioblastomem (SURGE01-07)

Pozadí Glioblastoma multiforme (GBM) je nejčastější a nejagresivnější primární mozkový nádor u dospělých a vykazuje incidenci 5/100 000 obyvatel za rok 1. V Rakousku je ročně diagnostikováno přibližně 350 pacientů s maligním gliomem. Pokroky v chirurgii, radioterapii a chemoterapii mají jen malý vliv na přirozený průběh těchto těžko léčitelných nádorů. Průměrná doba přežití dospělých pacientů s GBM je pouze 9–15 měsíců od stanovení diagnózy1,2. Existuje tedy naléhavá potřeba účinnějších terapeutických přístupů založených na lepším molekulárním pochopení progrese nádoru a neovaskularizace nádoru.

Molekulární neuroonkologie začala objasňovat komplexnost transformovaného fenotypu GBM s cílem identifikovat důležité molekulární změny v nádorové buňce, které mohou být přístupné pro cílené terapie3.

Objasnění signálních drah receptoru růstového faktoru odpovědných za maligní fenotyp se nyní převádí do molekulárních terapií. V současnosti se jako nejslibnější terapeutické přístupy zdají být cílené terapie malomolekulárními inhibitory namířenými proti receptorovým tyrosinkinázám (RTK) nebo downstream signálním drahám přímým ovlivněním onkogeneticky změněných signálních drah4. Imatinib mesylát (STI571, Gleevec) je účinný inhibitor tyrosinkináz Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms a c-KIT. Jeho schopnost inhibovat signalizaci PDGFR naznačovala terapeutický potenciál u maligních gliomů, ale imatinib v monoterapii vykazoval pouze minimální terapeutickou aktivitu5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) a Gefitinib (ZD1839, Iressa) jsou silné inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Oba inhibitory však také prokázaly pouze omezenou aktivitu u GBM s mírou odezvy 10 až 15 % a bez významného prodloužení přežití6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) je silný a selektivní inhibitor farnesyl-transferázy a ovlivňuje dráhu onkogenu Ras. Nadměrná exprese Ras se podílí na patogenezi maligních gliomů, ale také amplifikované receptory jako EGFR, PDGFR a VEGFR mohou vést k jeho downstream aktivaci. Klinické studie s inhibicí signální dráhy Ras také ukázaly pouze omezené biologické účinky u pacientů s GBM7.

3.2. Odůvodnění léčby pacientů s GBM přípravkem SUTENT Důvodem omezené aktivity selektivních cílených jednotlivých látek, ale také chemoterapeutických léčebných postupů u pacientů s GBM, je heterogenita a redundance molekulárních drah v gliomových buňkách8. Slibnější léčebnou strategií se proto zdá být vícecílený terapeutický přístup, který inhibuje mnohočetné molekulární signální dráhy zapojené do progrese nádoru a neovaskularizace nádoru.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) je účinný vícecílový inhibitor VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET a CSF-1R. Tento lék prokázal dobrou rozpustnost, biologickou dostupnost a vazebné vlastnosti na protein9 a byl vysoce účinný u metastatického karcinomu ledvin z jasných buněk (MRCC)10-12 a gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST)13,14.

Agresivita GBM se projevuje difuzní lokální infiltrací do mozkového parenchymu a vysokou vaskularizací tumoru15,16. Neuropatologické znaky GBM jsou pseudopalisády a mikrovaskulární hyperplazie. Pseudopalisády jsou charakterizovány akumulací hypoxických nádorových buněk kolem centrální nekrózy (obr. 3A), která je důsledkem zvýšených metabolických nároků nádorových buněk nebo vaskulární okluze. Takové nádorové buňky exprimují vysoké hladiny hypoxií indukovatelných regulátorů angiogeneze, včetně hypoxií indukovatelného faktoru (HIF)-a. HIF-α se hromadí v nádorové buňce a váže se se svým konstitutivně přítomným partnerem HIF-β. Komplex HIF vede k transkripci genů vyvolaných hypoxií, jako jsou VEGF a PDGF17. Tyto růstové faktory jsou vylučovány do extracelulárního prostoru nádorovými buňkami a vážou se na jeho vysokoafinitní receptory umístěné na

1. nádorových buněk (autokrinní působení), což vede k proliferaci a přežití nádorových buněk, ale také ke stimulaci syntézy proteinu HIF-α a
2. endoteliální buňky, buňky hladkého svalstva cév a pericyty (parakrinní působení), což vede k neoangiogenezi související s nádorem18-21.

Proto VEGF může indukovat mikrovaskulární hyperplazii (obr. 1B), typickou formu neoangiogeneze bezprostředně související s pseudopalisádujícími buňkami16,22. Protože nekróza a hypoxie jsou lokalizovány v jádru GBM, biologicky nejrelevantnější hypoxií indukovaná neovaskularizace nastává dále periferně, což podporuje difuzní infiltraci jednotlivými gliomovými buňkami a umožňuje periferní expanzi GBM.

Shrnutí molekulárních a klinických důvodů pro léčbu pacientů s GBM přípravkem SUTENT

• Cílové molekuly SUTENTu (tj. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) jsou silně exprimovány v tkáni GBM a mají zásadní roli v progresi nádoru a neovaskularizaci nádoru
• Cévní hustota u GBM patří mezi nejvyšší ze všech lidských novotvarů
• Klinické studie se SUTENTem prokázaly radiologickou odpověď a významné zlepšení přežití bez progrese v důsledku léčby přípravkem SUTENT u MRCC a GIST rezistentního na imatinib
• V klinických studiích s použitím přípravku SUTENT byla incidence a závažnost nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit relativně nízká (pacienti s MRCC a GIST)