Studie jaterního poškození: Farmakokinetika u zdravých a jaterně postižených subjektů

Kritéria pro zařazení:

Všechny předměty:

• Muž nebo žena, věk 18–65 let včetně, na screeningu. Způsobilé ženy ve fertilním věku s nesterilizovaným mužským sexuálním partnerem musí souhlasit s používáním hormonální antikoncepce, bariérové ​​antikoncepce s dalším spermicidem nebo nitroděložního tělíska začínajícího > 30 dnů před podáním studovaného léku a pokračovat až do > 7 dnů po ukončení studie. Ženy, které jsou po menopauze, musí být po menopauze > 1 rok, pokud si nepřejí používat antikoncepci. Pokud je postmenopauzální stav sporný, musí být u subjektu zkontrolována hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a musí být zvýšená a konzistentní s postmenopauzálními hladinami (tj. >40 IU/l); jinak musí tyto subjekty souhlasit s používáním výše uvedených antikoncepčních prostředků.
• Schopný a ochotný vyhovět všem studijním návštěvám a postupům, včetně návratu podle plánu na návštěvy po léčbě.
• Schopnost mluvit, číst a rozumět jazyku informovaného souhlasu a jakýchkoliv dalších nástrojů používaných pro shromažďování výsledků hlášených subjektem, aby bylo možné přesně a vhodně reagovat na hodnocení studie.
• Ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas.

Subjekty s poruchou funkce jater:

• Subjekty musí mít pozitivní diagnózu jaterní cirhózy (hepatální fibróza s důkazy buď mikro- nebo makronodulární regenerace), která je stabilní po dobu dvou měsíců a je potvrzena zobrazovacími technikami, biopsií nebo fyzickými příznaky odpovídajícími klinické diagnóze jater cirhóza (např. ztuhlost jater při palpaci, zvětšení sleziny, pavoučí angiomata, palmární erytém, hypertrofie příušních žláz, atrofie varlat, gynekomastie).
• Subjekty musí mít poškozenou, ale stabilní jaterní funkci doloženou Child-Pugh Clinical Assessment skóre mezi 7 a 9 jak při screeningu, tak při výchozím stavu.

Kontrolní subjekty s normální funkcí jater:

• Subjekty musí být celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu, rentgenu hrudníku (CXR) a laboratorních testů při screeningu.
• Subjekty by měly odpovídat jedinci s poruchou jater v pohlaví, věku (±15 %) a hmotnosti (±20 %).

Kritéria vyloučení:

Všechny předměty

• Anamnéza přecitlivělosti na lokální anestetika amidového typu.
• Těhotenství, kojení nebo plánování těhotenství v průběhu studie.
• Tělesná hmotnost nižší než 60 kg (~132 liber) nebo více než 120 kg (~264 liber).
• BMI nižší než 18 nebo vyšší než 35 kg/m2
• Významné akutní, nově vzniklé onemocnění (např. chřipka, gastroenteritida) během dvou týdnů před podáním studijní léčby.
• Klinicky významné hematologické, renální, endokrinní, plicní, gastrointestinální, kardiovaskulární, neurologické nebo psychiatrické onemocnění, které může představovat významné bezpečnostní riziko nebo může snížit schopnost subjektu podstoupit všechny studijní postupy a hodnocení
• Anamnéza imunokompromitovaného stavu, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot).
• Důkaz o aktivním zneužívání alkoholu nebo drog podle testů provedených během screeningu nebo základního hodnocení; subjekt musí uvést, že je ochoten zůstat bez alkoholu a drog po dobu tří týdnů po podání studovaného léku.
• Použití ASA během 10 dnů před podáním studovaného léčiva.
• Použití lidokainu, mepivakainu, etidokainu, ropivakainu a jakýchkoli anestetik amidového typu v jakékoli formě během 5 poločasů eliminace.
• Použití jakéhokoli lokálního anestetika během 3 dnů před podáním studovaného léku.
• Podávání zkoumaného léčiva během 30 dnů nebo 5 poločasů eliminace takového zkoumaného léčiva, podle toho, co je delší, před podáním studovaného léčiva nebo před plánovaným podáním jiného hodnoceného produktu nebo postupu během účasti subjektu v této studii.
• Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii. POZNÁMKA: Musí být poskytnuto a zdokumentováno konkrétní zdůvodnění pro vyloučení všech potenciálních subjektů považovaných za nevhodné pro studii.

Subjekty s poruchou funkce jater:

• Klinicky významné abnormální nálezy jiné než jaterní poškození.
• Klinický důkaz těžkého ascitu podle posouzení zkoušejícího.
• Historie chirurgického portosystémového zkratu.
• Kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak je indikováno nedávnou anamnézou nebo velmi proměnlivými či zhoršujícími se klinickými a/nebo laboratorními známkami jaterního poškození během období screeningu.
• Při aktivní léčbě hepatitidy interferonem nebo jinými vyloučenými léky (viz Příloha 4)

Kontrolní subjekty s normální funkcí jater:

• Zakázané léky na předpis během 14 dnů před podáním; viz Příloha 4 pro konkrétní léky.
• Anamnéza nebo přítomnost onemocnění jater nebo poškození jater, jak je indikováno abnormálním profilem jaterních funkcí, jako je SGOT, SGPT, GGT, alkalická fosfatáza nebo sérový bilirubin.
• Hepatitida B indikovaná pozitivním HBs Ag nebo hepatitida C indikovaná pozitivním výsledkem anti-HCV.