Studie temozolomidu v kombinaci s topotekanem u refrakterních a recidivujících dětských pevných nádorů (TOTEM2)

Současná léčba zhoubných dětských solidních nádorů zahrnuje kombinaci chemoterapie, chirurgického zákroku a v určitých případech radioterapie. Tento multidisciplinární přístup vede k celkovému vyléčení přibližně 70 %. Nicméně úmrtnost na rakovinu zůstává hlavní příčinou úmrtí souvisejících s onemocněním u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 19 let. To je způsobeno nemocemi se špatnou prognózou, jako je metastatický neuroblastom, sarkom v měkkých tkáních a nádory kostí a mozku. Musí být nalezena nová účinná léčba, aby se i nadále zvyšovala míra vyléčení dětí a dospívajících léčených pro rakovinu a aby se zlepšila kvalita života vyléčených pacientů.

Neuroblastom (NB) je maligní dětský nádor odvozený z primordiálních buněk neurální lišty. Tento nádor tvoří 8 % až 10 % všech rakovin s mediánem věku nástupu 22 měsíců. Primární nádor může být lokalizován na různých anatomických místech, jako je břicho (65 %), hrudník (19 %), pánev (2 %) a děložní hrdlo (1 %). Nejsilnějšími prognostickými faktory jsou věk a stádium. Lokalizované NB a ty, které se vyskytují u kojenců, mají 90% míru přežití, pokud je biologický profil příznivý. Naopak v případě amplifikace Myc-N se přežití pohybuje kolem 30 % po konvenční léčbě a 70 % po intenzifikaci. Více než 50 % pacientů má při diagnóze diseminovaný nádor, nejčastější formou je neuroblastom stadia 4 u pacientů starších 1 roku. Neuroblastom je chemosenzitivní nádor. Chemoterapie je indikována u velkých primárních nádorů k redukci objemu a pokusu o bezpečnou chirurgickou resekci a k ​​eradikaci nádorových metastáz u diseminovaných NB. Nejčastěji užívanými léky jsou alkylační a platinové látky (cyklofosfamid, melfalan, cisplatina, karboplatina), inhibitory topoizomerázy II (doxorubicin, etoposid) a vinka-alkaloidy (vinkristin). Vysokodávkovaná chemoterapie (busulfan, melfalan, karboplatina, etoposid) s autologní podporou kmenových buněk kostní dřeně se používá jako konsolidační léčba u pacientů s metastatickým onemocněním i jako udržovací léčba kyselinou retinoidní. Přestože jde o takto intenzivní strategii, pravděpodobnost přežití pacientů starších 1 roku s neuroblastomem stadia 4 je menší než 40 %. U pacientů s recidivujícím neuroblastomem jsou naléhavě potřeba nové léky.

Nádory centrálního nervového systému (CNS) jako celek představují druhou nejčastější malignitu v dětském a adolescentním věku. Incidence primárních benigních a maligních nádorů mozku u dětí je 3,9 případů na 100 000 osoboroků a zdá se, že se zvyšuje. Dvě třetiny nových případů jsou u dětí mladších 15 let. Morbidita spojená s nádory CNS převyšuje morbiditu jiných malignit a je nepochybně důsledkem neurologických a kognitivních deficitů spojených jak s nádorem samotným, tak s agresivní multimodální terapií. Současná léčba zahrnuje chirurgickou resekci, většinou kombinovanou s ozařováním a/nebo chemoterapií. Tento multidisciplinární přístup vede k vyléčení asi 55 % všech pacientů s mozkovým nádorem. Výsledky u malých dětí a některých malignit, jako jsou astrocytomy vysokého stupně, gliom mozkového kmene a atypické teratoidní/rhabdoidní tumory a metastatické primární neuroektodermální tumory (PNET)/meduloblastom, jsou však stále tristní. Navíc léčba ozařováním a/nebo kombinací různých chemoterapeutických činidel je na hranici tolerance vyvolávající renální, hepatickou, sluchovou nebo hematologickou toxicitu. Navíc ozáření mozkových hemisfér, zejména u malých dětí, vyvolává devastující následky. Klinická rezistence vůči protinádorovým látkám je primárním důvodem selhání léčby u dětské rakoviny a vývoj nových látek s novým profilem protinádorové aktivity a toxicity je vysoce opodstatněný.

Mezi další relabující/refrakterní non-CNS solidní nádory patří nefroblastom, osteosarkom, Ewingův sarkom, rhabdomyosarkom a sarkomy měkkých tkání a vzácnější nádory, jako je hepatoblastom, retinoblastom, karcinom nosohltanu a zárodečné nádory. Pro většinu těchto nádorů jsou k dispozici léčebné protokoly pro terapii první linie; v menší míře jsou navržena léčebná doporučení pro případ relapsu. V závislosti na onemocnění, typu a lokalizaci relapsu může léčba zahrnovat kombinace záchranné chemoterapie, včetně vysokodávkované chemoterapie se záchranou kmenových buněk, radioterapií a chirurgickým zákrokem.

U několika z těchto onemocnění vykázal temozolomid (stejně jako inhibitory topoizomerázy I, jako je irinotekan a topotekan) aktivitu jediného činidla a může být použit v kombinačních schématech.