Účinek kyseliny all-trans retinové s chemoterapií založenou na paklitaxelu a cisplatině jako léčba první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic a expresí RAR-alfa a RAR-beta jako biomarker odezvy

STAV TECHNIKY Chemoterapie na bázi platiny (CT) je standardní léčbou pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Bohužel míra přežití a odpovědi (RR) na CT je nízká. O nové léčebné strategie je velký zájem. Jednou z těchto nových strategií je použití retinoidů, jako je atRA. Synergický účinek cytotoxických látek s retinoidy byl prokázán u rakoviny plic. V INCan naše pracovní skupina provedla studii fáze II, která zahrnovala 107 pacientů s pokročilým NSCLC. Byli randomizováni k podávání atRA (20 mg/m2) nebo placeba v kombinaci s 80 mg/m2 cisplatiny a 175 mg/m2 paklitaxelu. Výsledky ukázaly signifikantní zvýšení RR skupiny atRA, dosahující 55,8 % ( 95 % CI; 46,6-64,9 %) ve srovnání s 25,4 % (95 % CI, 21,3-29,5 %; p = 0,001) u pacientů, kteří dostávali placebo. Medián přežití bez progrese (PFS) ve skupině atRA byl 8,9 měsíce, zatímco ve skupině s placebem byl PFS 6,0 měsíce (p = 0,008). Mezi skupinami nebyly žádné signifikantní rozdíly v nežádoucích účincích stupně 3-4, kromě hypertriglykémie, která se projevovala s vyšší frekvencí ve skupině atRA (p = 0,05). Imunohistochemická barviva určují expresi RAR beta 2 v 6 z 60 analyzovaných vzorků nádorů; všechny vzorky však exprimovaly RAR beta 2 v sousední normální tkáni.

HYPOTÉZA Pacienti s NSCLC, kteří dostávají schéma kombinované s CT první linie plus 45 mg/m2 atRA, budou mít vyšší PFS a RR vůči CT s přijatelným toxikologickým profilem.

CÍLE

1. Získejte vyšší RR k CT a PFS u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří dostávají CT na bázi cisplatiny a paklitaxelu v kombinaci s denní dávkou 45 mg/m2 atRA s přijatelným toxikologickým profilem.
2. Vyhodnoťte přínos exprese RAR beta a RAR alfa jako biomarkeru odpovědi.

METODY Bude zařazeno 303 pacientů s pokročilým NSCLC, kteří budou dostávat paklitaxel 175 mg/m2 a cisplatinu 80 mg/m2 (PC) každých 21 dní v 6 cyklech. Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali ATRA 45 mg2/den nebo placebo 1 týden před léčbou až do dokončení šesti cyklů. Zobrazovací studie budou provedeny před a po dvou cyklech CT k posouzení odpovědi. Exprese RAR beta a RAR alfa bude analyzována imunohistochemicky v plicní nádorové tkáni a v přilehlé plicní tkáni.

POPULACE A VZOR

Instituce, které budou přijímat pacienty, budou National Institute of Cancerology (INCan) a National Institute of Respiratory Diseases (INER) podle kritérií pro zařazení a vyloučení protokolu:

Kritéria pro zařazení: Pacienti s pokročilým NSCLC (stadia III B nebo IV podle klasifikace Tumor node metastasis [TNM]), kteří dostávají paklitaxel 175 mg/m2 a paliativní terapii na bázi cisplatiny každé 3 týdny během 4 cyklů; celkový stav s Karnofského skóre ≥ 70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, jaterní a hematické cytologické testy v normálním rozsahu a čištění kreatininu > 75 ml za min, kdo přijal účast ve studii a podepsal dopis informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení: Pacienti s komorbiditou s jiným typem rakoviny, kteří odmítají vstoupit do protokolu; pacienti, kteří vyžadují snížení dávky chemoterapie kvůli změnám v jejich laboratorních vyšetřeních; pacienti se špatným celkovým zdravotním stavem; absence histologické diagnózy a předchozí léčba chemoterapií.

Statistická analýza Pro účely popisu budou spojité proměnné vyjádřeny jako aritmetické průměry, mediány a standardní odchylky (SD), kategorie proměnných jako podíly a 95% intervaly spolehlivosti (95% CI). Inferenční srovnání bude provedeno pomocí Studentova t testu nebo Mann-Whitneyho U testu podle distribuce dat (normální, resp. nenormální) stanoveného Kolmogorovovým-Smirnovovým testem, např. porovnání věkových průměrů mezi oběma skupinami . Test X2 nebo Fisherův exaktní test bude použit k vyhodnocení významnosti mezi kategorickými proměnnými, například obě skupiny (atRA vs. placebo) ECOG vyšší nebo nižší než 80, stadium IIIB vs. IV, historie kouření, exprese RAR, a odezva. Statistická významnost bude stanovena jako hodnota p (p <0,05) pomocí dvoustranného testu. Časy PFS a GS budou stanoveny ode dne zahájení chemoterapie do data úmrtí a budou analyzovány Kaplanovým-Meierovým testem. Porovnání mezi skupinami bude provedeno log-rank testem. Všechny proměnné byly dichotomizované analýzy křivek přežití. Úprava o potenciální zmatené faktory bude provedena pomocí Coxovy proporční multivariační regresní analýzy. Pro analýzu dat bude použit softwarový balík SPSS verze 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).