Vakcína kombinující více peptidů třídy I a Montanide ISA 51VG s eskalujícími dávkami protilátky anti-PD-1 Nivolumab nebo ipilimumab s nivolumabem pro pacienty s resekovanými stadia IIIC/IV melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologická diagnostika resekovaného melanomu stadia IIIC/IV, klinicky a radiologicky bez známek onemocnění. Všechny melanomy bez ohledu na primární místo onemocnění budou povoleny.
• HLA-A*0201 pozitivní, jak bylo stanoveno deoxyribonukleovou (DNA) alelově specifickou polymerázovou řetězovou reakcí (PCR); Pro kohortu 4 není vyžadováno omezení HLA
• Pozitivní barvení naposledy resekované nádorové tkáně protilátkami proti 1 nebo více z následujících: lidský melanom black 45 (HMB 45) pro gp100, NY-ESO-1 a/nebo MART-1
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předchozí chemoterapie nebo imunoterapie (nádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor podávaný ke kontrole rakoviny) musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku a všechny nežádoucí příhody se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly.
• Dříve léčené mozkové nebo meningeální metastázy musí být bez důkazu progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 8 týdnů a bez imunosupresivních dávek systémových steroidů (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku.
• Předchozí systémová radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Předchozí fokální radioterapie dokončená alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku. Žádná radiofarmaka (stroncium, samarium) 8 týdnů před podáním studovaného léku.
• Imunosupresivní dávky systémových léků, jako jsou steroidy nebo absorbované topické steroidy (dávky > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent), musí být vysazeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
• Dokončená léčba nitrosomočovinou alespoň 6 týdnů před podáním jakéhokoli studovaného léku.
• Předchozí operace, která vyžadovala celkovou anestezii, musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Chirurgický zákrok vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončen alespoň 72 hodin před podáním studovaného léku a účastníci by měli být uzdraveni.
• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria: bílé krvinky (WBC) ≥ 2000 buněk/μl, neutrofily ≥ 1500 buněk/μl, krevní destičky ≥ 100 x 10^3/μL, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, sérový kreatinin ≤ mg /dl, aspartátové transaminázy (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech, alanin transamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech, bilirubin ≤ 2 x ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí: Souhlasit s používáním spolehlivé formy antikoncepce (např. perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko, dvoubariérová metoda kondomu a spermicidní) alespoň 28 dní před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, během Léčebného období (a Léčby/Sledování, pokud dostáváte studovaný lék) a po dobu alespoň 70 dnů po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku; mít negativní sérový β-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) při screeningu.
• Aby byly ženy považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, musí splňovat 1 nebo více z následujících kritérií: postmenopauza po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců; chirurgicky sterilní (tj. prodělali hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii); ženy s nepravidelnou menstruací a/nebo na hormonální substituční terapii musí mít zdokumentovanou hladinu hormonu stimulujícího folikuly v séru > 35 mIU/ml.
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním mužské antikoncepce během Období léčby a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku.
• Musí si přečíst, porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas a povolení zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) poté, co byla plně vysvětlena povaha studie.
• Ochota dodržovat harmonogram studijní návštěvy a zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky (mAb) v anamnéze.
• Systémová přecitlivělost na Montanide ISA 51 VG nebo jakoukoli složku vakcíny.
• Předchozí nemelanomová malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
• Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou účastníků s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pozitivní testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV SAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) ukazující na aktivní nebo chronickou infekci.
• Předchozí terapie anti-Programmed Death-1 (anti-PD-1), Anti-Programmed Death-Ligand 1 (anti-PD-L1), anti-programmed death-ligand-2 (anti-PD-L2), popř. protilátka proti cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (anti-CTLA-4) (nebo jakákoli jiná protilátka zacílená na kostimulační dráhy T buněk).
• Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových nebo absorbovatelných topických kortikosteroidů.
• Základní zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem), který by podle názoru zkoušejícího způsobil, že by bylo podávání jednoho studovaného léku nebo obou studovaných léků pro účastníka nebezpečné nebo by zatemnilo interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků.
• Těhotná nebo kojící.
• Současná účast v jiné klinické studii zahrnující léčbu léky, ozařování nebo chirurgický zákrok nebo předchozí účast v této studii.