Bezpečnost a účinnost lenalidomidu jako udržovací terapie u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem po tandemové autologní-alogenní transplantaci

Odůvodnění: Nedávno jsme zveřejnili studii, kde bylo celkové přežití a přežití bez příhody u nově diagnostikovaných pacientů s myelomem, kteří dostali autologní transplantaci následovaný aloštěpem od HLA-identického sourozence, lepší ve srovnání s těmi, kteří podstoupili dvojitou autologní transplantaci. Větší multicentrická studie Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), koordinovaná naší skupinou a nedávno uzavřená, využívající tandemový auto-allo přístup u nově diagnostikovaných pacientů potvrdila dosažení prodlouženého přežití bez příhody a celkového přežití. Důležité je, že dosažení alespoň velmi dobré parciální remise v době aloštěpu poskytlo významnou výhodu jak v přežití bez příhody (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p=0,0001), tak v celkovém přežití (HR 0,26; CI 0,09-0,79; p=0,02). Nedávné pokroky v chápání patogeneze mnohočetného myelomu navíc identifikovaly specifické signální dráhy, které se staly cíli pro léky na biologické bázi, jako je thalidomid, bortezomib a lenalidomid, a používané v několika studiích, včetně po aloštěpu. Cílem současného návrhu je spojit potransplantační účinnost štěpu vs. s antimyelomovým účinkem lenalidomidu u nově diagnostikovaných pacientů s myelomem s HLA-identickým sourozencem léčených tandemovým autograft-alograftovým přístupem. Udržení/konsolidace odpovědi může být klíčovým faktorem pro další zlepšení rychlosti klinických a molekulárních (jako předehra k vyléčení) remisí a prodloužení celkového přežití a přežití bez příhody po aloštěpu. Rádi bychom prozkoumali bezpečnost a účinnost lenalidomidu jako konsolidační/udržovací terapie u pacientů podstupujících tandemovou autologně-alogenní transplantaci.

Cíle studie: Vyhodnotit 1) toxicitu a snášenlivost lenalidomidu po aloštěpu; 2) Vyhodnotit účinnost lenalidomidu při navození kompletní remise, definované jako negativní imunofixace, 12 měsíců po aloštěpu; 3) celkové přežití; 4) přežití bez události; 5) rychlost molekulární remise. Dále plánujeme porovnat míru molekulární remise u pacientů léčených lenalidomidem po tandemové auto-allo transplantaci a po dvojité autologní transplantaci a sledovat minimální reziduální nemoc u pacientů, kteří dosáhli klinické CR s lenalidomidem.

Výběr pacientů: Budou zahrnuti pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem s HLA identickým sourozencem vhodným pro darování PBSC. Při diagnóze bude vyžadována kompletní cytogenetická analýza. Pacient musí mít schopnost dát informovaný souhlas. Věk >18 a <65. Je vyžadován negativní těhotenský test a ochota používat antikoncepční techniky během léčby a 12 měsíců po léčbě. Vyřazeni budou pouze velmi nezpůsobilí pacienti.

Léčebný plán: Lenalidomid bude zahájen 6 měsíců po alotransplantaci v dávce 10 mg/den kontinuálně u všech pacientů (s výjimkou molekulární CR), pokud jsou přítomny následující stavy:

• absolutní počet neutrofilů > 1 x 109/l bez použití růstových faktorů;
• počet trombocytů > 75 x 109/l bez transfuzní podpory;
• vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu: ≥ 20 ml/min;
• celkový bilirubin < 2 x horní hranice normálu,
• AST a ALT < 2,5 x horní hranice normálu
• méně než 1 mg/kg/den prednisonu a ne více než 2 imunosupresiva jiná než steroidy ke kontrole GVHD (pokud je ke kontrole GVHD nutná větší imunosuprese, udržovací léčba lenalidomidem bude držena, dokud nebude splněno toto kritérium) Léčba bude pokračovat bez přerušení, pokud není tolerováno, dokud se neobjeví nepřijatelné nežádoucí účinky nebo dokud nedojde k progresivnímu onemocnění. Kromě toho bude podávání lenalidomidu přerušeno u pacientů, kteří dosáhnou a udrží molekulární remisi po dobu 2 po sobě jdoucích kontrol s odstupem alespoň 6 týdnů.

Bezpečnostní část - plán úpravy dávky: Během studie budou pacienti sledováni na výskyt nežádoucích účinků. Toxicita bude hodnocena podle kritérií toxicity NCI. V případě závažné toxicity bude dávka lenalidomidu snížena nebo pozastavena, jak je uvedeno v protokolech.

Statistická část: - Celková velikost vzorku pacientů: 53. Toto je studie fáze 2 navržená podle Simonova dvoufázového Minimax Designu. Bude stanoveno pravidlo předčasného ukončení pro přerušení studie v případě marnosti (neuspokojivá míra odezvy). Ve stadiu I bude zařazeno 27 pacientů; pokud bude pozorováno < 14 kompletních remisí, pokus bude zastaven. Ve stadiu II bude zařazeno dalších 26 pacientů. Pokud bude pozorováno ≥ 32 odpovědí, dojde k závěru, že udržovací léčba lenalidomidem je aktivní ve zvýšení míry úplné remise po autoalograftu.

Plán analýzy: Monitorování toxicity bude začleněno do návrhu studie tím, že bude požadováno, aby byla studie ukončena po počáteční fázi, pokud je počet pozorovaných toxicit (úmrtí souvisejících s léčbou) nadměrný.