Autonomní nervová aktivita během systémové zánětlivé reakce u trénovaných a netrénovaných zdravých dobrovolníků

Cíl

Výzkumníci si přejí studovat zánětlivou odpověď u velmi dobře trénovaných a relativně netrénovaných zdravých dobrovolníků pomocí modelu lidské endotoxémie. Vyšetřovatelé také chtějí studovat účinek nikotinu na zánětlivou odpověď.

Pozadí

1. Systémový zánět a endotoxinový model

   Zánět je reakce organismu na invazi mikroorganismů, trauma, endogenní nebo exogenní poškození tkáně. Systémový zánět je generalizovaná reakce, která postihuje celý organismus a projevuje se symptomy (nevolnost, třes, závratě, nevolnost), klinickými projevy (horečka, tachypnoe a hypokapnie, tachykardie) a biochemickými nálezy, jako je změna počtu a relativního složení leukocytů v krvi. a zvýšené koncentrace reaktantů akutní fáze a cytokinů. Systémový zánět, aktivované kaskády a poruchy mikrocirkulace jsou považovány za důležité patogenní prvky při rozvoji orgánové dysfunkce, která je častou a závažnou komplikací kritického onemocnění bez ohledu na základní příčinu.

   Během posledních 30 let byl model lidské endotoxémie používán jako experimentální platforma pro studium systémového zánětu. Od roku 1998 probíhají studie využívající tento model v Centru pro zánět a metabolismus (CIM), Rigshospitalet, Kodaňská univerzitní nemocnice. Zdravým dobrovolníkům se podává IV-bolus nebo infuze E.coli-lipopolysacharidu (LPS), izolované složky vnější buněčné stěny gramnegativních bakterií, označované také jako endotoxin. Vyvolá se na dávce závislá, plně reverzibilní odpověď, jejíž trvání je několik hodin se symptomy podobnými chřipce a produkcí prozánětlivých a protizánětlivých markerů, např. tumor-nekrozický faktor-α (TNF), interleukin (IL) -lp, IL-6, IL-lra a IL-10. Závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány. Model není přesnou replikací akutní infekce, sepse nebo jiného kritického onemocnění, nicméně vyvolává reprodukovatelnou, interindividuálně srovnatelnou a plně reverzibilní zánětlivou odpověď, která umožňuje experimentální studie časných stadií akutního systémového zánětu a souhry mezi různými aspekty zánětu. kritické onemocnění komplikované systémovým zánětem.

2. Autonomní nervový systém a zánětlivá reakce

   Aktivita v autonomním nervovém systému ovlivňuje zánětlivou odpověď. Vagová stimulace inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, TNF-α, IL-1, IL-6 a proteinu skupiny 1 s vysokou mobilitou (HMGB-1), z makrofágů aktivovaných endotoxinem, ale neinhibuje protizánětlivé IL -10. Cytologické studie dokládají, že tento účinek je zprostředkován prostřednictvím nikotinergního acetylcholinového receptoru podtypu α7 (α7nAchR). V myším modelu periferní vagová stimulace in vivo snížila mortalitu při endotoxémii a sepsi ligací slepého střeva.

   Kox et al zjistili, že GTS-21 - specifický α7nAchR-agonista - nebyl obecně spojen se změněnou zánětlivou odpovědí u lidské endotoxémie, nicméně identifikovali negativní korelaci mezi plazmatickými koncentracemi GTS-21 v intervenční skupině a maximální koncentrací TNF .

   V jiné studii transdermálně podávaný nikotin zdravým dobrovolníkům snižoval klinickou zánětlivou odpověď se sníženými změnami tělesné teploty a srdeční frekvence a zvýšenými plazmatickými koncentracemi kortizolu a protizánětlivého IL-10. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v expresi TNF-a, IL-1 nebo IL-6.

3. Variabilita srdeční frekvence

   Variabilita srdeční frekvence (HRV) je změna intervalu mezi po sobě jdoucími srdečními údery v průběhu času. Je to dobře popsaný jev a předpokládá se, že odráží srdeční rovnováhu sympatické a vagové aktivity, takže změny HRV mohou být interpretovány jako nepřímý marker změn v autonomní nervové aktivitě. Fyziologické nebo patologické změny v autonomní nervové aktivitě lze pozorovat provedením standardizovaného Valsalvova manévru při monitorování krevního tlaku, srdeční frekvence a následného výpočtu HRV a variability krevního tlaku.

   Snížená HRV je přítomna u kritického onemocnění a předpokládá se, že odráží posun v autonomní nervové rovnováze směrem ke zvýšené aktivitě sympatiku a stažení vagu. Tento jev je dobře zdokumentovaným prediktorem špatného výsledku. Stejně tak je pozorována snížená variabilita srdeční frekvence u lidské endotoxémie u zdravých dobrovolníků. Velikost tohoto snížení HRV však neodpovídá závažnosti zánětlivé odpovědi, jak je stanoveno plazmatickými koncentracemi prozánětlivých cytokinů.

   Jedinci ve vynikajícím tréninkovém stavu vykazují změněnou aktivitu v autonomním nervovém systému se zvýšenou aktivitou vagu s nízkou klidovou srdeční frekvencí a zvýšenou HRV. Zda se tato změněná autonomní aktivita stále projevuje během kritického onemocnění, není známo, ale je možné, že určité pozitivní účinky fyzické aktivity mohou být částečně způsobeny zvýšenou vagovou aktivitou a změnami v systémové zánětlivé odpovědi zprostředkované vagovou aktivitou.

4. Cvičení a zánětlivá reakce

Žádné předchozí studie in vivo se nezabývaly dopadem zvýšené vagové aktivity u dobře trénovaných jedinců na zánětlivou odpověď ve srovnání s tou pozorovanou u netrénovaných jedinců. Ve výše uvedené studii Jana et al analýza výchozí hodnoty HRV zjistila, že složka HRV tradičně považovaná za úměrnou aktivitě sympatiku (LF/HF) nepřímo koreluje s maximální koncentrací TNF-α v plazmě. Kromě toho tato studie zjistila, že srdeční frekvence na začátku nekoreluje s charakteristikami HRV ani na začátku, ani během endotoxémie. Není však hlášena fyzická kondice účastníků.

Stejně tak není uvedena žádná zmínka o stavu fyzického tréninku ve výše zmíněných studiích týkajících se experimentálního použití nikotinergního agonisty při endotoxémii (transdermálně podávaný nikotin29 nebo perorálně podávaný GTS-21).

Dvě in vitro studie provádějí stimulaci plné krve pomocí LPS a zjistily, že výchozí hodnota HRV je nepřímo úměrná produkci TNF a IL-6 a zánětlivá odpověď in vitro je u dříve netrénovaných jedinců po období pravidelného aerobního cvičení snížena. Nebyly provedeny žádné studie in vivo, které by se tímto zabývaly.

Cílem výzkumných pracovníků je studovat zánětlivou odpověď při endotoxémii u dobře trénovaných a netrénovaných zdravých dobrovolníků a určit, zda transdermálně podávaný nikotin tuto odpověď mění.

Je použit design křížové studie, takže dobrovolníci působí jako jejich vlastní kontrola. To zvyšuje šance na prokázání statisticky významného účinku.

Kvůli riziku tolerance LPS musí být mezi dvěma dny studie interval alespoň 4 týdny.

Hypotézy

1. Zdraví dobře trénovaní jedinci produkují sníženou zánětlivou reakci během experimentální endotoxémie ve srovnání s netrénovanými jedinci.
2. Zdraví, dobře trénovaní jedinci vykazují zvýšenou HRV na začátku a zaznamenají menší snížení HRV během endotoxémie ve srovnání s netrénovanými jedinci.
3. Transdermálně podávaný nikotin během endotoxémie snižuje klinické a preklinické rysy zánětlivé odpovědi během endotoxémie u dobře trénovaných i netrénovaných jedinců.
4. Endotoxémie vyvolává přechodný stav hyperalgezie u dobře trénovaných i netrénovaných dobrovolníků.