Bezpečnost a imunogenicita MVA85A Prime a Bacille Calmette-Guerin Boost Vaccination (MVA(TB)029)

Odůvodnění: Vakcína Bacille Calmette-Guérin (BCG) chrání děti proti diseminované tuberkulóze (TBC) včetně TBC meningitidy a miliární TBC, ale účinnost proti plicní TBC je u dětí a dospělých nekonzistentní. Podání živého atenuovaného BCG kojencům, o nichž je známo, že jsou infikováni HIV, je Světovou zdravotnickou organizací (WHO) kontraindikováno kvůli riziku závažných nežádoucích účinků vakcíny (onemocnění BCG). Rozvojové země, které postrádají kapacitu pro integraci raného kojeneckého testování na HIV s očkovacími plány kojenců, plně neimplementovaly směrnice WHO pro BCG vakcinaci kojenců vystavených HIV. Novorozenci matek infikovaných HIV nadále dostávají rutinní BCG, než byla infekce HIV vyloučena.

Klinické studie nových virově vektorovaných vakcín proti TBC, včetně MVA85A, modifikované vakcíny proti viru vakcínie Ankara (MVA) exprimující antigen 85A Mycobacterium tuberculosis, dosud zahrnovaly zapsané kojence, kteří již byli při narození očkováni rutinním BCG. Nicméně režimy očkování proti TBC, které závisí na novorozeneckém BCG, zůstanou pro kojence infikované HIV nebezpečné. Kojenci matek infikovaných HIV, kteří tvořili 29 % dětí narozených v Jižní Africe v roce 2009, by měli prospěch z nové strategie očkování proti TBC, ve které je BCG odloženo, dokud nebude infekce HIV vyloučena. Tyto děti vystavené HIV mají také větší zvýšené riziko onemocnění TBC. Testování bezpečnosti a imunogenicity základní vakcíny MVA85A následované selektivním zpožděným BCG boostem u novorozenců vystavených HIV je kritickým krokem k dodání nového režimu vakcíny proti TBC, který je bezpečný a účinný pro všechny kojence bez ohledu na expozici HIV.

Design studie: Dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie. Děti vystavené HIV budou randomizovány v poměru 1:1, aby při narození dostaly jednu dávku, intradermální vakcínu MVA85A nebo kontrolu Candin®. Prvních 60 kojenců zařazených do studie bude tvořit pilotní bezpečnostní kohortu pro formální kontrolu bezpečnosti dat Monitoring & Ethics Committee (DMEC). Poté budou u všech kojenců měřeny výsledky bezpečnosti a imunogenicity.

Populace ve studii: Děti (n=340) narozené matkám infikovaným HIV, které dostávají profylaxi antiretrovirovou terapii (ART) nebo prevenci přenosu přenosu z matky na dítě (PMTCT).

Místa: Worcester (University of Cape Town) a Khayelitsha (Stellenbosch University), Jižní Afrika

Intervence studie: Novorozenci dostanou 1 x 108 pfu vakcínu MVA85A nebo kontrolu Candin® intradermální injekcí. Kojenci s potvrzeným HIV neinfikovaným HIV PCR dostanou BCG Vaccine SSI ve věku 8 týdnů. Kojenci, u kterých byla potvrzena infekce HIV pomocí HIV PCR, nebudou dostávat BCG.

Primární specifické cíle:

Vyhodnotit bezpečnost MVA85A podávaného při narození neinfikovaným dětem vystaveným HIV.

Vyhodnotit bezpečnost BCG podávaného ve věku 8 týdnů neinfikovaným kojencům vystaveným viru HIV za použití strategie primární fáze MVA85A a BCG boost.

Sekundární specifické cíle:

Vyhodnotit imunogenicitu MVA85A podaného při narození neinfikovaným dětem vystaveným HIV.

Vyhodnotit imunogenicitu BCG podávaného ve věku 8 týdnů neinfikovaným kojencům vystaveným HIV, za použití MVA85A prime a BCG boost strategie.

Bezpečnostní koncové body:

Místní, regionální a systémové nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE).

Imunologické koncové body:

Frekvence CD4 a CD8 T buněk produkujících kterýkoli ze 4 cytokinů (IL-17, IFN-γ, TNF-α nebo IL-2) nebo polyfunkční kombinace těchto cytokinů současně, po stimulaci antigenem Ag85A nebo BCG, měřeno jako celek krevní intracelulární cytokinový test (WB-ICS).

Specifická proliferační kapacita CD8 a CD4 T buněk, které produkují kterýkoli ze tří cytokinů (IFN-γ, TNF-α a/nebo IL-2) nebo kombinace těchto cytokinů současně, měřená novým 6denním lymfoproliferativním průtokem plné krve cytometrický test (WB-prolif).

Relativní podíly a absolutní počty podskupin myeloidních a lymfoidních buněk periferní krve, měřené přímo ex vivo průtokovou cytometrií.

Studijní skupiny: Prvních 60 kojenců zařazených do studijní skupiny 1 podstoupí intenzivní hodnocení bezpečnosti, po kterém bude následovat DMEC přezkoumání údajů o bezpečnosti dne 28. DMEC vydá formální doporučení ohledně pokračování registrace a/nebo změn protokolu na základě tohoto bezpečnostního přezkumu. Studijní skupiny 2-5 budou hodnoceny z hlediska klinické bezpečnosti a imunologických výsledků.

Statistická analýza: Kumulativní 12měsíční výskyt lokálních, regionálních a systémových nežádoucích účinků podle kategorie bude porovnán u neinfikovaných subjektů vystavených HIV, kterým byla při narození podávána vakcína MVA85A nebo kontrola Candin®. Velikost vzorku má 90% pravděpodobnost detekce SAE se skutečnou mírou výskytu 1,5 % u kojenců dostávajících vakcínu MVA85A a 80% schopnost detekovat 15% rozdíl v míře nezávažných AE (20 % ve srovnání s 35 %) mezi dvěma rameny studie (p<0,05). Budou vytvořeny multivariační modely, aby prozkoumala longitudinální imunologická data a identifikovala nezávislé asociace s očkováním MVA85A a zkoumanými kovariátami.