Zkouška otevřená versus endovaskulární oprava aneuryzmatu popliteální tepny (OVERPAR)

Současná terapie u pacientů s asymptomatickou PAA je elektivní reparace doporučena pro PAA > 2 cm a pro menší aneuryzmata s přidruženým nástěnným trombem1. Léčebné modality jsou podobné v tom, že vylučují aneuryzma z oběhu. Současné možnosti léčby zahrnují jak otevřený chirurgický bypass (OPAR) s vyloučením aneuryzmatu, tak endovaskulární opravu popliteální arterie (EPAR), kdy je PAA vyloučena stentgraftem. Bylo prokázáno, že otevřená reparace PAA má vynikající průchodnost štěpu a míru záchrany končetiny, je však spojena s potřebou celkové nebo regionální anestezie, 10-20% mírou infekce v místě chirurgického zákroku a dalšími komplikacemi, jako je serom, hematom a neurologické zranění. Endovaskulární oprava popliteálního aneuryzmatu je minimálně invazivní technika, kterou lze provádět při vědomí sedace, ale může být spojena s vyšším rizikem trombózy štěpu, fraktury stentu a může mít nižší dlouhodobou úspěšnost. Nedostatek silných srovnávacích dat tuto rovnováhu dále zvyšuje. Přiměřeně podložená, prospektivní, srovnávací studie, která kontrastuje s přístupem OPAR a EPAR, povede vaskulární specialisty při léčbě PAA a je velmi potřebná.

Průběh zkoušky Zkouška bude provedena v souladu s protokolem, směrnicemi správné klinické praxe (GCP), Helsinskou deklarací a příslušnými federálními regulačními požadavky [Hlava 21 Code of Federal Regulations, části 50, 54, 56, 812 a 45CFR46]. Tato studie bude registrována v registru klinických studií NIH.

Popis a význam studované populace Sto čtyřicet osm subjektů ve věku 35 let nebo starších s asymptomatickým ≥ 2,0 cm PAA podstupujícím opravu bude randomizováno tak, aby podstoupilo buď OPAR, nebo EPAR. Tito pacienti budou přijati do zúčastněných center VSGNE, která souhlasila se zařazením a randomizací pacientů do této studie. Tento pokus bude formálně schválen příslušnými institucionálními kontrolními radami.

Výzkumníci se zaměří na populaci subjektů, které jsou kandidáty jak pro otevřenou operaci, tak pro endovaskulární terapii, jak určí ošetřující výzkumník. Takoví jedinci představují pacienty, kteří spadají do „šedé oblasti rovnováhy léčby“. Zkoušející vyloučí subjekty s přidruženou akutní ischemií končetin a hyperkoagulačními stavy. Ve skupině OPAR bude výběr konduitů na uvážení chirurga. Žíly nebo neautogenní konduity budou povoleny. Ve skupině EPAR bude pro zavedení stentu přípustné snížení femorální kosti. Povoleno bude také perkutánní umístění stentgraftů. Vyšetřovatelé vyloučí jedince, u kterých se má za to, že mají vysoké riziko otevřené cévní chirurgie podle standardních kritérií AHA American Heart Association, jak je uvedeno při formálním předoperačním hodnocení, nebo kteří mají významnou dysfunkci ledvin nezávislou na dialýze (Cr. >3,0). Z anatomického hlediska vyšetřovatelé vyloučí pacienty, kteří nemohou mít PAA léčeni stentgrafty kvůli krátkým „proximálním nebo distálním přistávacím zónám“. Subjekty bez otevřené cílové cévy budou rovněž vyloučeny, protože možnosti léčby u takových pacientů jsou obvykle omezeny na lékařskou péči, amputaci nebo experimentální terapie.

ZKUŠEBNÍ CÍLE A ÚČEL

OVER-PAR Trial je multicentrická randomizovaná studie nejlepší otevřené chirurgické (OPAR) nebo nejlepší endovaskulární (EPAR) revaskularizace u cílové populace pacientů s asymptomatickým aneuryzmatem popliteální arterie ≥ 2,0 cm, kteří jsou kandidáty na otevřenou i endovaskulární léčbu. Zkouška má design nadřazenosti a má následující konkrétní cíle a hypotézy:

Design studie Studie OVER-PAR je prospektivní, randomizovaná, otevřená (dvouramenná), multicentrická studie superiority srovnávající účinnost otevřeného chirurgického bypassu (OPAR) a endovaskulární opravy stentgraftem popliteální arterie (EPAR) u 148 pacientů (n =74 v každé skupině) s asymptomatickou, klinicky významnou PAA. Pacienti s asymptomatickou PAA budou vyšetřeni. Tito pacienti budou zařazeni z center VSGNE, která souhlasila s účastí v této studii. Navrhovaná délka zkoušky je 4 roky. Odhadovaná průměrná doba sledování na subjekt bude 2,5 roku. Zkouška je napájena na 80 %, aby detekoval poměr rizika 1,53, v závislosti na četnosti křížení a za předpokladu 2% ztráty na sledování.

Randomizační schéma Schéma randomizace bude vytvořeno v Boston Medical Center. Zúčastněné stránky k němu budou mít přístup po telefonu. Je důležité zdůraznit, že oba postupy, ke kterým budou pacienti randomizováni, jsou přijatelnými modalitami péče o léčbu PAA. V rámci každé kohorty budou subjekty randomizovány v poměru 1:1 do jednoho ze 2 léčebných ramen koordinátorem studie v každém centru. Randomizace bude probíhat podle následujícího schématu. Pro každé centrum budou zalepené, neprůhledné obálky označující opravu OPAR nebo EPAR umístěny do kontejneru v blocích po 6. Každý blok 6 obálek bude obsahovat 3 představující OPAR a 3 představující EPAR. Když zúčastněné místo přijímá pacienta, zavolá se centrálnímu koordinátorovi studie v BMC, který otevře obálku z kontejneru odpovídajícímu centru a předá výsledek (OPAR nebo EPAR) koordinátorovi v žádajícím centru.

Subjekty nelze randomizovat v den operace, protože oba postupy vyžadují určité předoperační plánování. Například pacient, který podstoupí otevřenou opravu, bude potřebovat předoperační mapování žil, aby získal přístup k vhodnosti žilního konduitu. Podobně pacient čekající na zprávu EPAR bude vyžadovat pořízení stentgraftu odpovídající velikosti pacientovi na míru pro opravu PAA.

Vzhledem k tomu, že randomizace bude prováděna v předoperačním období, bude pacient znát operační plán (otevřený vs. endovaskulární) před datem operace. Poté bude mít možnost odstoupit ze studie a zvolit si jakoukoli vhodnou léčebnou modalitu, pokud se tak rozhodne. Navíc, pokud se chirurg na základě svého úsudku rozhodne nabídnout svému pacientovi jinou léčebnou modalitu, než jaká byla přidělena randomizačním schématem, stane se subjekt neúspěšným ve screeningu. Údaje od subjektů kategorizovaných jako neúspěšné ve screeningu budou zaznamenány v obvyklém registru VSGNE a použity v post-hoc analýzách po dokončení studie.

Každý subjekt bude sledován po dobu minimálně 24 měsíců po randomizaci. Sledování bude pokračovat během akruálního období, a proto nejdříve zapsaný přeživší subjekt bude mít sledování maximálně 48 měsíců.

Vzhledem k tomu, že randomizace bude prováděna v předoperačním období, bude s pacientem před datem operace konzultován operační plán (otevřený vs. endovaskulární). Poté bude mít možnost odstoupit ze studie a zvolit si jakoukoli vhodnou léčebnou modalitu, pokud se tak rozhodne.

Navíc, pokud se chirurg na základě své zaujatosti rozhodne nabídnout svému pacientovi jinou léčebnou modalitu, než jaká byla přidělena randomizačním schématem, stane se subjekt neúspěšným ve screeningu.

Kritéria pro stažení předmětu

Subjekty mohou být ze studie vyřazeny z následujících důvodů:

• Subjekt odmítá další účast na studiu.
• Podle úsudku vyšetřovatele je to v nejlepším zájmu subjektu.

Všechny protokolem specifikované návštěvy a následné postupy by měly být provedeny u každého subjektu zařazeného do studie. Pokud subjekt odmítne pokračovat ve studijních návštěvách, měl by být učiněn každý pokus o pokračování v kontaktu telefonicky, písemnou komunikací nebo kontrolou záznamů, aby se určilo, zda došlo k výsledným událostem, pokud subjekt výslovně neodmítne takové sledování. Důvod odstoupení bude zdokumentován u všech subjektů vyřazených ze studie. Pokud odstupující subjekt není ochoten nechat si do konce zkušební doby přezkoumat svou zdravotnickou dokumentaci (k doložení vitálního stavu a příčiny smrti), musí podat písemné odmítnutí.

LÉČBA, KTERÁ MÁ BÝT PODÁVÁNA Subjekty randomizované k endovaskulární terapii OVER-PAR obdrží léčbu podle zavedeného standardu péče pro vyloučení PAA pomocí komerčně dostupného endovaskulárního sten-graftu. Subjekty, které dostávají endovaskulární stentgraft(y), budou léčeny v souladu s návodem k použití pro implantovaný přístroj(y).

Léky/léčby povolené a nepovolené během studie Pro tuto studii nejsou vydávány žádné léky. Vyšetřovatelé by se měli řídit pokyny pro standardní péči a také dodržovat kontraindikace, varování a bezpečnostní opatření zveřejněná v návodu k použití každého komerčně dostupného endovaskulárního stentu.

POSOUZENÍ ÚČINNOSTI Specifikace parametrů účinnosti Úmrtnost ze všech příčin bude taková, jaká nastane kdykoli po randomizaci. Perioperační smrt je podskupina, ke které dochází po 30 dnech indexové procedury.

Amputace nad kotníkem v indexové (léčené) noze je standardní definicí, jak je uvedeno v chirurgických poznámkách.

Opakované intervence budou přezkoumány pouze pro primární cílový parametr (nový bypass, revize skokového/interpozičního štěpu, trombektomie/trombolýza). Všechny opakované intervence (hospitalizace) budou zaznamenávány s diagnózou délky pobytu (LOS) propuštěním a (kódovanými) postupy provedenými pro analýzu efektivnosti nákladů.

Funkční stav bude hodnocen pomocí SF-12, který je široce používán v kardiovaskulárních studiích a je dostupný ve španělštině a francouzštině pro použití v severoamerických studiích.

Kvalita života bude hodnocena pomocí dotazníku VascuQoL7 Jedná se o standardní, ověřené nástroje dostupné pro tuto studii ve španělštině a kanadské francouzštině a angličtině.

STATISTIKA Analýza primárních koncových bodů První fáze analýzy bude zahrnovat popis proměnných studie. Tento krok zahrnuje generování souhrnných statistik pro charakteristiky studie. Souhrnné statistiky budou generovány a hodnoceny pro celkovou velikost vzorku. Kvartily a medián výsledků doby do události (např. Přežití bez MALE nebo MALE-POD) bude odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metody a bude hlášeno s oboustrannými 95% intervaly spolehlivosti pro každé intervenční rameno.

Primární analýzou účinnosti bude odhad poměru rizika srovnávajícího čas s MALE a všech úmrtností subjektů léčených OPAR a subjektů léčených EPAR pomocí neparametrického log-rank testu. Poměr rizik a jeho 95% interval spolehlivosti budou odhadnuty v Coxově regresním modelu, ve kterém je závislou proměnnou čas do MALE + všechna úmrtí a nezávislou proměnnou je intervence.

Primární analýza bude provedena na základě záměru léčit (tj. na základě jejich randomizačního statusu), který zahrnuje všechny randomizované subjekty poté, co byl poslední subjekt sledován po dobu 1 roku nebo jsou mimo studii.

Analýza sekundárních výsledků Další výsledky z doby do události, jako je přežití bez amputace, popsané v sekundárním cíli, budou analyzovány podobně jako primární analýza.

Výše uvedené analýzy budou také prováděny na populaci podle protokolu (tj. na základě skutečného zásahu, který obdrželi).