Maxilární expanzní léčba dětské OSA

Přehled literatury Obstrukční syndrom spánkové apnoe (OSAS) je porucha spánku charakterizovaná recidivujícími, částečnými nebo úplnými epizodami obstrukce horních cest dýchacích, běžně spojených s intermitentní hypoxémií a fragmentací spánku.1 Nejlepší dostupné údaje z mezinárodních studií uvádějí míru prevalence 1,2 -5,7 % u dětí.2-4 Potenciální důsledky OSAS u dětí jsou vážné a zahrnují neprospívání5, poruchu pozornosti a hyperaktivitu6, nadměrnou denní ospalost7 a špatné učení6. U těchto pacientů také existují značné obavy z dlouhodobých kardio-pulmonálních rizik8. Není divu, že spolu s vyšší nemocností mají děti s OSAS také vyšší využívání zdravotnických služeb již od prvního roku života9.

OSAS je multifaktoriální onemocnění, jehož primární příčinou u dětí jsou hypertrofické mandle a adenoidy. Přetrvávání OSAS po operaci k odstranění mandlí a adenoidů však není neobvyklé. Nedávné studie používající mírný hraniční index apnoe-hyponea (AHI) vyšší než 5 příhod za hodinu u relativně nízkorizikové populace prokázaly, že 13 %10 až 29 %11 dětí má po adenotonzilektomii (AT) reziduální OSAS. Kraniofaciální forma také jasně hraje roli v pediatrickém OSAS, protože kosterní diskrepance, jako je příčný maxilární deficit, byly silně spojeny s onemocněním12,13 a bylo zjištěno, že kosterní malokluze je prediktivní pro vyšší míru selhání AT14. I když přesnou povahu příspěvku kraniofaciálních proporcí k OSAS je třeba charakterizovat, v literatuře existují časné důkazy na podporu maxilární expanze (ME) jako alternativní léčby k chirurgickému zákroku. Výsledky léčby OSAS pomocí ME naznačují, že může být účinná při snižování spánkových respiračních poruch u pacientů s 15 a bez 16 tonzilární hypertrofie. Omezení existující v designu studie však ponechala nezodpovězené otázky týkající se role ME v léčbě dětí trpících OSAS. Kromě toho byly studie omezeny na populace pacientů v Římě v Itálii, a zatímco anatomické faktory jsou klíčovými determinanty predispozice ke kolapsu dýchacích cest, jejich relativní význam pro riziko OSAS se pravděpodobně mezi etniky liší.17 Z tohoto důvodu jsou další studie zkoumající tyto účinky na různorodou multikulturní populaci, jako je ta v Severní Americe a zejména v městských centrech, jako je Vancouver v Kanadě, oprávněny využít potenciál této nové formy léčby OSAS.

Účel studie Účelem této studie je prozkoumat účinnost maxilární expanze při léčbě OSAS u dětí s hypertrofií mandlí a adenoidů.

3. Hypotéza Nulová hypotéza zní, že u dětí s mírnou až středně těžkou obstrukční spánkovou apnoe neexistuje žádný významný rozdíl ve zlepšení mezi maxilární expanzí a adenotonsilektomií v objektivních a subjektivních ukazatelích výsledku.

4. Cíle 4.1: Cíl 1 – Ověřit metodiku. Metodika bude ověřena provedením této pilotní studie a analýzou předběžných dat, která se vygenerují – v případě potřeby lze během této pilotní studie identifikovat zlepšení v návrhu metodiky, která napomohou při úpravě návrhu před rozsáhlejší studií na více místech.

4.2: Cíl 2 – Získat předběžná data, která by poskytla základ pro rozsáhlejší multicentrickou randomizovanou kontrolovanou studii Výsledky této studie budou analyzovány, a pokud nebude dostatečně výkonná, aby se předešlo chybě typu II, jak se předpokládá z velikosti vzorku Při výpočtech budou data použita k získání dalších finančních prostředků pro studii na více místech.

5. Metody a statistiky 5.1: Návrh výzkumu Pilotní, randomizovaná, kontrolovaná, jednoduše zaslepená zkřížená studie. (viz Obrázek 1 - Návrh studie).

5.2: Výběr pacientů do studie Pacienti ze studie budou vybráni z kliniky dětské otolaryngologie a kliniky dětských spánkových poruch v BC Children's Hospital, s plně informovaným souhlasem rodičů/pečovatelů a souhlasem pacientů ze studie.

Kritéria pro zařazení:

• Věk 5,0 až 10,0 let v době screeningu;
• Diagnostikována obstrukční spánková apnoe definovaná jako AHI>2, potvrzená přes noc na laboratorním PSG;
• Zpráva rodičů o svědcích apnoe nebo obvyklého chrápání (v průměru více než 3 noci týdně);
• Ortodontickým hodnocením považován za kandidáta na ME;
• Otolaryngologickým vyšetřením považován za kandidáta na tonzilektomii a adenoidektomii.

Kritéria vyloučení:

• Těžká OSA nebo významná hypoxémie v přítomnosti tonzilární nebo adenoidní hypertrofie vyžadující chirurgický zákrok definovaný jako AHI>25 nebo SpO2 <90% po dobu >2% spánku.
• Přidružený kraniofaciální syndrom nebo anomálie, včetně rozštěpu rtu a/nebo patra, nebo jakýkoli anatomický nebo systémový stav, který by jinak vylučoval pacienta z ortodontické léčby.
• Recidivující tonzilitida, která splňuje Americkou akademii Otolaryngologie - Chirurgie hlavy a krku pro klinickou praxi pro chirurgii.
• Extrémní nadváha definovaná jako body mass index z-skóre > 2,99 pro věkovou skupinu a pohlaví.
• Závažné zdravotní problémy, které by mohly být zhoršeny opožděnou léčbou OSA, včetně: závažných kardiopulmonálních poruch (např. cystická fibróza, vrozená srdeční vada); srpkovitá anémie; špatně kontrolované astma (s > 1 hospitalizací v posledním roce); epilepsie vyžadující léky; diabetes (typ 1 nebo typ 2) vyžadující léky; lékařem diagnostikované onemocnění srdce nebo cor pulmonale; nebo anamnéza hypertenze stadia II (HTN) definovaná jako > 99% percentil a/nebo vyžadující léčbu.
• Psychiatrické poruchy nebo poruchy chování, které by jinak vylučovaly pacienta z ortodontické léčby

5.3: Intervence Před zahájením intervence dítě podstoupí noční polysomnografii (PSG), klinické vyšetření dětským otorinolaryngologem a ortodontistou a také sérii ověřených rodičovských dotazníků týkajících se spánkových návyků a kvality života jejich dítěte. Intervenční období je 4 měsíce se stejným počtem pacientů randomizovaných k léčbě buď ME nebo AT.

Na konci 4měsíčního období intervence budou všechny děti odvolány na kliniku dětské obstrukční spánkové apnoe v BC Children's Hospital. Pacienti budou opět vyšetřeni dětským otorinolaryngologem a ortodontistou PI a absolvují opakovanou sérii vyšetření, spánkových studií a dotazníků stejným způsobem, jako při prvním jmenování. Pacienti, kteří mají reziduální OSAS, definovaný jako AHI>2, v jejich následné studii spánku budou převedeni do druhé léčebné větve studie. Léčebné protokoly budou totožné s protokoly popsanými a použitými v první fázi studie.

Pacienti vyžadující druhou intervenci budou odvoláni k následnému posouzení, přičemž se bude opakovat série údajů shromážděných při jejich první schůzce. To bude opět zahrnovat noční polysomnografii (PSG), klinické vyšetření dětským otolaryngologem a ortodontistou a také rodičovské dotazníky týkající se spánkových návyků a kvality života jejich dítěte. (viz obrázek 1 – Návrh studie)

Děti, které mají abnormální AHI i po druhém zákroku (selhání léčby), budou odeslány na Spánkovou kliniku v BC Children's Hospital k dalšímu posouzení a přezkoumány dětským respirologem pro zvážení dalších úrovní obstrukce, které mohou vyžadovat buď další chirurgický zákrok nebo předepsaný kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP).

5.4: Primární a sekundární výsledky

Primární výsledek:

Primárním měřítkem výsledku bude změna AHI mezi počátečním a pointervenčním nočním PSG. Všechny děti podstoupí navštěvovanou noční polysomnografii (studii spánku) v B.C. Dětská spánková laboratoř dětské nemocnice. Zaznamenaná data budou zahrnovat typické montážní monitorování elektroencefalografie (EEG), elektrookulografie (EOG), elektromyografie brady a nohou (EMG) a jeden elektrokardiografický (EKG) svod. Dýchání je monitorováno nosní kanylou, ústním termistorem nebo termočlánkem, hrudními a břišními pásy, prstovou pulzní oxymetrií a krčním mikrofonem. Bodování fází spánku a respiračních příhod se bude řídit dříve přijatými publikovanými pokyny.

Americká akademie spánkové medicíny, Americká pediatrická akademie a Americká akademie otolaryngologie definují obstrukční spánkovou apnoe jako AHI > 1, jak bylo vypočteno pomocí noční polysomnografie. Články citované v našem zdůvodnění používají mírný mezní bod AHI>5 z pohodlí, aby zvýraznily jejich výsledná data.

Použití AHI>2 pro tuto studii je založeno na velkém množství literatury, včetně nedávno publikovaného nástinu probíhající multicentrické klinické studie (Redline et al. Sleep 2011;34(11):1509) zkoumající výsledky chirurgické léčby OSA, která také používala AHI>2 jako vstupní kritérium pro studii. Mezní hodnota 2 se používá jako konzervativní opatření k zajištění dostatečného odůvodnění pro léčbu. Navíc, protože léčba maxilární expanze je považována za méně invazivní než standardní chirurgická AT intervence, je opodstatněné zahrnutí pacientů s mírným OSAS, kteří by mohli mít největší prospěch z nechirurgické léčby.

Sekundární výsledek:

Sekundární výsledná měření zahrnují změny v dotazníku Children's Sleep Habits Questionnaire18 (CSHQ) a OSAS Quality of Life Survey19 (OSA-18) mezi počátečním a pointervenčním časovým bodem (4 měsíce). CSHQ je retrospektivní 45-položkový rodičovský spánkový screeningový nástroj k vymezení spánkových návyků a identifikaci problematických spánkových domén u dětí školního věku. CSHQ zahrnuje položky týkající se řady klíčových domén spánku, které zahrnují hlavní projevující se klinické potíže se spánkem v této dětské věkové skupině: chování před spaním a nástup spánku; trvání spánku; úzkost kolem spánku; chování vyskytující se během spánku a nočního probouzení; poruchy dýchání ve spánku; parasomnie; a ranní probouzení/denní ospalost. Rodiče jsou požádáni, aby si vzpomněli na spánkové chování, ke kterému došlo během „typického“ nedávného týdne.39 OSA-18 je dotazník o 18 položkách, který využívá skórovací systém Likertova typu ke sběru informací o 5 subškálách, které jsou považovány za prvky kvality života: poruchy spánku, fyzické symptomy, emocionální symptomy, denní funkce a obavy pečovatele. .40 Tu doplňuje i rodič. The Glasgow Children's Benefit Inventory: nový nástroj pro hodnocení zdravotního přínosu po intervenci. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113(12):980-6). Jedná se o ověřený nástroj speciálně navržený pro měření spokojenosti pečovatele s procedurální intervencí a je ideální pro náš účel. Toto dokončí rodič.

5.5: Randomizace Rodič nebo opatrovník obdrží verbální a písemné podrobnosti o studii a dostane příležitost zvážit tyto informace před poskytnutím informovaného souhlasu s účastí. V případě rozhodnutí o účasti bude dítěti přiděleno studijním koordinátorem studijní referenční číslo. Randomizace bude založena na předem stanovené randomizační tabulce. Aby se zajistilo rovnoměrné rozdělení počtu studovaných pacientů mezi skupiny, budou pacienti randomizováni do bloků s velikostí bloků náhodně mezi 2 a 4, aby se zabránilo zkreslení identifikace. Je také předem stanoveno, že pokud se dítě (nebo jeho pečovatel) rozhodne neúčastnit se studie po randomizaci, ale před zahájením jakékoli léčby, bude další identifikované dítě nahrazeno dítětem, které předčasně ukončilo studium, se stejným léčebným plánem. Pokud by dítě po zahájení jakékoli léčby vypadlo, nebyla by žádná náhrada a subjekt by byl zařazen do analýzy na základě záměru léčit.

U dětí randomizovaných do ME bude léčba zahájena buď v soukromé zubní ordinaci hlavního zkoušejícího, nebo na zubním oddělení BC Children's Hospital. Expanzní léčbu bude provádět ortodontista PI. Bude také zahájena další léčba nebo doporučení pro komorbidity a edukace týkající se obecné spánkové hygieny a zdravého chování a použití nosního fyziologického spreje podle potřeby pro tvorbu krust nebo suchosti nosní sliznice. Náklady na ortodontickou léčbu obvykle nejsou hrazeny plánem zemského zdravotního pojištění, a proto budou hrazeny z provozních nákladů studie. ME protokol se bude řídit standardem péče o ortodontickou léčbu maxilární konstrikce. Budou shromážděny záznamy před a po ošetření, včetně laterálních a posterior-anteriorních cefalometrických a panoramatických rentgenových snímků, odlitků zubních studií a intra a extraorálních snímků. K molárním zubům horního oblouku bude připojeno expanzní zařízení s rychlostí expanze nastavenou na 0,25 mm každý den. Bude provedeno minimálně 7 mm celkové expanze. Podle uvážení ošetřujícího ortodontisty může být na spodní oblouk také připevněn expanzní aparát, pokud to vyžaduje klinický stav pacienta. Pacienti s ME budou mít kontrolní schůzky, aby měli přístup k postupu expanze ve dvoutýdenních intervalech první měsíc, poté měsíčně až do odstranění aparátu o 4 měsíce později. Po odstranění expanzního aparátu bude pacientům poskytnut odnímatelný zubní držák a po 6 měsících odvolán k pozorování jako u nestudovaných pacientů podstupujících tuto formu ortodontické léčby.

U pacientů randomizovaných k AT se postup bude řídit standardem péče pro tento postup. AT provede spoluřešitel Dětský otolaryngolog v BC Children's Hospital. Bude použita standardizovaná technika pro tonzilektomii (s využitím bipolární extrakapsulární disekce) a adenoidektomii (s použitím monopolárního sacího kauteru). Pacienti budou mít standardní perioperační péči, pooperační monitorování a pooperační sledování jako u nestudovaných pacientů, kteří podstupují tento výkon pro tuto indikaci. Bude také zahájena další léčba nebo doporučení pro komorbidity a edukace týkající se obecné spánkové hygieny a zdravého chování a použití nosního fyziologického spreje podle potřeby pro tvorbu krust nebo suchosti nosní sliznice.

5.6: Zaslepení Hodnocení a skórování primární (studie nočního spánku) výsledné proměnné provede Dr. David Wensley, ředitel BCCH Sleep Lab. Dr. Wensley bude zaslepený k léčbě každého pacienta.

5.7: Velikost vzorku Pro tuto pilotní studii předpokládáme nábor 30 pacientů, z nichž 15 vstoupí do každého počátečního léčebného ramene studie. Neformální audit vzoru doporučení na kliniku dětské otolaryngologie v BC Children's Hospital odhalil, že měsíčně je pozorováno přibližně 15–25 potenciálně způsobilých subjektů. Proto za předpokladu velmi konzervativního náboru 5 subjektů za měsíc výzkumníci odhadují, že dokončení zápisu subjektů může trvat přibližně 6 měsíců,

Míra opuštění/nesouladu:

Odhadujeme nízkou míru předčasných odchodů ze studie na základě jiných studií této věkové skupiny a patologie a očekáváme, že předčasné ukončení školní docházky nebude souviset s účinností léčby, a proto bude náhodně rozděleno mezi skupiny. Za předpokladu, že míra předčasného ukončení studia bude kolem 30 %, budeme vyžadovat nábor 39 pacientů ze studie, abychom měli kompletní údaje o 30 pacientech ze studie.

Soulad pacientů studie:

Aby se posílila obecná účast ve studii, po dvou měsících bude výzkumný asistent telefonicky kontaktovat rodiny všech pacientů, aby jim poskytl radu a také pro monitorování bezpečnosti a nežádoucích účinků. Na konci 4měsíčního intervenčního období budou všechny děti odvolány do BCCH pro následná vyšetření a testování.

Vzhledem k invazivní povaze a nepříjemnostem pro děti a jejich rodinu při účasti na studii nočního spánku v nemocnici se však nábor do studie a možná požadovaná tři PSG mohou stát problémem. K překonání těchto obav byla poskytnuta pobídka pro pacienty ve výši 50 USD za studii spánku, která rodině kompenzuje jejich čas a nepříjemnosti, jak bylo v rozpočtu.

5.8: Data

Manipulace s daty a vedení záznamů:

Za sběr dat a ukládání randomizačních kódů bude odpovědný koordinátor studie. Číselná data budou uložena elektronicky pomocí REDCap. Všechny elektronické soubory budou chráněny heslem. Informace o studovaných pacientech a studijní materiály budou uchovávány v uzamčené kartotéce na ušní, nosní a krční klinice BCCH. Záznamy o studiu budou v těchto skříňkách uloženy i nadále 5 let po ukončení studia.

Analýza dat:

K porovnání skupin po randomizaci do dvou léčebných ramen bude použit dvouvýběrový t-test. Opakovaná měření ANOVA se použije k vyhodnocení celkového účinku léčby mezi počátečními a následnými údaji pro primární a sekundární výsledná měření.

Ke spojení AHI s kombinovanými dentálními a kraniofaciálními proměnnými bude použit model logistické regrese. Pearsonova korelace bude měřit počáteční intermolární šířku, úhel mandibulární roviny a tonzilární skóre ke změnám parametrů PSG, skóre OSA-18 a CSHQ před a po léčbě. Křivky operačních charakteristik přijímače (ROC) budou zkonstruovány pro stanovení citlivosti a specifičnosti spojené s jakoukoli danou hranicí dentofaciálních proměnných při predikci PSG diagnostikované OSA. Pro všechny statistické analýzy P < 0,05 budou považovány za statisticky významné. Výsledky této pilotní studie budou podhodnoceny k tomu, aby poskytly jakékoli statisticky významné závěry, nicméně počáteční data budou neocenitelná v budoucích grantových žádostech nezbytných pro rozsáhlejší klinické studie, stejně jako pro zefektivnění toku pacientů a účasti na Klinice dětské obstrukční spánkové apnoe. ve společnosti BCCH. Analýza těchto předběžných údajů bude také vodítkem pro budoucí práci, která se zaměří na konkrétní opatření a výsledky, které mohou mít význam.

6. Riziko

Tato studie nepředstavuje pro účastníky žádné významné bezpečnostní riziko, kromě rozpoznaných rizik těchto dvou intervencí:

ME: Mezi menší rizika patří rizika spojená s absolvováním rutinní a dobře zavedené ortodontické léčby zúžení čelisti. Jako u každého intraorálního výkonu existuje riziko vdechnutí nebo spolknutí materiálů nebo nástrojů a také podráždění měkkých a tvrdých tkání dutiny ústní. Tato rizika jsou dobře chápána a obecně přijímána pacienty a rodiči při běžném poskytování jakékoli formy zubní nebo ortodontické péče.

AT: Adenoidektomie a tonzilektomie mohou být spojeny s pooperační infekcí nebo pooperačním krvácením, někdy vyžadujícím podání antibiotik (<10 %), opětovné přijetí do nemocnice (<2 %) a/nebo návrat na operační sál pro hemostatickou kontrolu (<2 %). Tato rizika mají nízký výskyt a jsou vlastní chirurgickému postupu, ale nejsou specifická pro tuto výzkumnou studii. Vzhledem k tomu, že adenotonsilektomie je současným standardem péče o tyto subjekty, nepodstupuje účast v této studii žádné další riziko, pokud je tato intervence zahrnuta.

Riziko podstoupení ME jako první intervence, které se následně nezlepší, a proto bude před přijetím současné standardní intervence (AT) vystaveno minimálně 4měsíčnímu zpoždění – se uznává jako minimální klinický význam u této populace dětí s nezávažnou OSA.

7. Po ukončení studie budou pacienti studie podle potřeby sledováni na dětské otolaryngologické klinice v BC Children's Hospital, ale minimálně 6 měsíců po dokončení studie nebo po normalizaci jejich symptomů budou pacienti odvoláni, aby posoudí dlouhodobé zlepšení jejich poruch dýchání ve spánku. Tato schůzka se bude skládat z klinického vyšetření a obecných otázek jak pro pacienta, tak pro rodiče, jak by bylo standardní pro jakékoli následné vyšetření po léčbě na otolaryngologickém oddělení.

8. Obtíže a omezení Hlavní slabina studie vyplývá ze skutečnosti, že jde o pilotní projekt pro interdisciplinární management dětí s OSA. Průběh pacienta studií bude vyžadovat pečlivé sledování a koordinaci mezi třemi různými odděleními v rámci BCCH.

Aby se maximalizovala účinnost a pohodlí pro zúčastněné pacienty, budou se PI, spoluřešitel a koordinátor studie setkávat alespoň dvakrát měsíčně, aby posoudili jakékoli nežádoucí příhody v toku pacientů studií nebo včasné poskytnutí studijních intervencí.