Důkladná studie QT/QTc (korigovaný QT interval) k vyhodnocení účinku Custirsena na srdeční repolarizaci

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž ve věku 18 až 45 let s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 18 až 30 kg/m2 při screeningu.
2. Subjekt je v dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě lékařské anamnézy, EKG, měření vitálních funkcí, fyzikálního vyšetření a klinických laboratorních testů.
3. Subjekt musí být schopen porozumět požadavkům studie a vyhovět jim (např. všechna omezení týkající se léků, stravy, cvičení, tabáku a alkoholu).
4. Subjekt musí poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii po přečtení informací a formuláře souhlasu a poté, co měl příležitost diskutovat o studii se zkoušejícím nebo delegátem.
5. Platí další kritéria pro zařazení.

Kritéria vyloučení:

1. Kritéria vyloučení související s nálezy EKG zahrnují následující:

   • Subjekt má abnormalitu EKG, která může interferovat s přesným hodnocením QT intervalu, včetně zpoždění intraventrikulárního vedení (QRS >120 ms nebo PR >200, jak bylo naměřeno při screeningových a kontrolních návštěvách) a úplných nebo neúplných blokád raménka.
   • Subjekt má klidový QTcF interval ≤ 360 ms a/nebo ≥ 450 ms, měřeno při screeningu nebo v den -2.

2. Kritéria vyloučení související se srdeční funkcí zahrnují následující:

   • Subjekt má známou klinicky významnou (podle názoru zkoušejícího) kardiovaskulární poruchu, včetně onemocnění koronárních tepen, onemocnění srdečních chlopní, kardiomyopatií nebo EKG abnormality připomínající předchozí infarkt myokardu, anginu pectoris, zvětšení komory nebo hypertrofii. Bez ohledu na to budou vyloučeni jedinci se známými významnými poruchami.
   • Subjekt má známou klinicky významnou arytmii nebo poruchu rytmu pozorovanou na screeningu a/nebo 2. den na 12svodovém EKG.
   • Subjekt má tepovou frekvenci vleže mimo rozsah 40 až 100 tepů za minutu (po alespoň 10minutovém odpočinku) měřenou při screeningu nebo v den -2.
   • Subjekt má krevní tlak vleže mimo rozsah 90 až 139 mm Hg systolického nebo 50 až 89 mm Hg diastolického (po alespoň 10minutové přestávce) měřený při screeningu a v den -2. Poznámka: Měření krevního tlaku lze opakovat až 3krát, aby byly splněny požadavky na způsobilost. V tomto případě musí průměr těchto 3 měření splňovat kritéria způsobilosti.
   • Subjekt uvádí anamnézu nebo rizikové faktory pro Torsades de Pointes (např. městnavé srdeční selhání, abnormality sérových elektrolytů), včetně rodinné anamnézy arytmie, náhlého nevysvětlitelného úmrtí v mladém věku (před 40 lety) v 1. relativní nebo syndrom dlouhého QT intervalu nebo osobní anamnéza synkopy.
3. Subjekt má nízké hladiny draslíku a/nebo hořčíku v séru a/nebo korigované hladiny vápníku v krvi (méně než 3,5 miliekvivalentu/litr (mEq/l), 1,8 mEq/l, respektive 8,9 mg/dl) při screeningu a/nebo denním 2.
4. Subjekt má jakýkoli stav, který může případně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léku (např. předchozí chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu [včetně odstranění částí žaludku, střev, jater, žlučníku nebo slinivky břišní] nebo bandáže žaludku) .
5. Subjekt má abnormalitu v anamnéze, fyzikálním vyšetření, biochemii, hematologii, koagulaci, sérologii nebo analýze moči při screeningu nebo přijímací návštěvě, která je zkoušejícím považována za klinicky významnou nebo splňuje 2.–4. stupeň Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE ) v.4 kritéria nebo podle názoru zkoušejícího by mohla narušit cíl studie nebo bezpečnost subjektu. Bez ohledu na to, aby byl subjekt způsobilý pro studii, musí následující hodnoty zůstat v normálním rozmezí (jak je stanoveno Physician Reference Laboratory [PRL]): vápník, hořčík, draslík, kreatinin, ALT, AST, GGT, hemoglobin, absolutní počet lymfocytů, absolutních 50 mg/dl u asymptomatických subjektů a hodnoty absolutního počtu leukocytů až 3,1 x 109/l u afroamerických subjektů budou zváženy pro zařazení podle uvážení zkoušejícího. A konečně, horní limit pro vyloučení je upraven pro následující hodnoty a je následující: INR>1,2, celkový bilirubin>1,2 mg/dl, sérová amyláza >143 U/L, LDH>261 U/L a CPK>367 U/L, které se po opakovaném testování nenormalizují, budou vyloučeny.

6. Subjekt užil jednu ze zakázaných drog, látek nebo potravin následovně:

   • jakýkoli hodnocený produkt během 60 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před studií
   • jakékoli léky na předpis nebo bez předpisu (včetně rostlinných přípravků, vitamínů nebo doplňků stravy) nebo vakcíny do 14 dnů od prvního dne podání studovaného léčiva (den 1) nebo během 5 poločasů před prvním dnem podání studovaného léčiva, podle toho, co je delší. Výjimkou jsou lokálně působící léky (např. topické krémy), které nejsou povoleny do 5 dnů od podání studovaného léku, a příležitostné použití acetaminofenu (až 3 g/den) a ibuprofenu (až 1200 mg/den).
   • konzumace grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů, produktů obsahujících pomelo během 14 dnů před dnem -1 a poté v průběhu celé studie
   • konzumace nadměrného množství alkoholických nápojů, definovaná jako více než 3 nápoje denně (pivo, víno nebo destiláty), nebo neochota dodržovat omezené užívání alkoholu během studie (96 hodin před přijetím a do 48 hodin po poslední studie podávání léku), anamnéza alkoholismu nebo důkazy o zneužívání drog/chemikálií
   • pozitivní močový test na drogy (kokain, amfetaminy, barbituráty, opiáty, fencyklidin, benzodiazepiny, tetrahydrokanabinol), kotinin nebo alkohol při screeningové návštěvě nebo přijetí
   • konzumace chininu (např. tonické vody) do 7 dnů před přijetím
7. Subjekt má jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro studii.
8. Platí další kritéria vyloučení.