Fixní dávka vs. dávka PrAsugrelu založená na fenotypu odpovídající terapeutické zóně u Asiatů s akutním koronárním syndromem

Kombinace klopidogrelu a aspirinu byla hlavní léčebnou strategií k prevenci ischemických příhod u širokého spektra pacientů s vysoce rizikovým onemocněním koronárních tepen. Řada důkazů prokázala, že pacienti, kteří špatně reagují nebo mají vysokou reaktivitu krevních destiček na klopidogrelu (HPR) na adenosindifosfát (ADP), mají zvýšené riziko výskytu ischemické příhody po perkutánní koronární intervenci (PCI). Konsenzuální dokument navrhl hraniční hodnoty HPR stanovené různými testy funkce krevních destiček, které mají být použity pro personalizovanou protidestičkovou terapii. Kromě toho několik klinických studií uvádí, že pacienti s nízkou reaktivitou destiček při léčbě (LPR) mohou souviset se zvýšeným rizikem závažného krvácení po PCI.

Ačkoli odpověď na klopidogrel může ovlivnit více koronárních rizikových faktorů, alela ztráty funkce cytochromu P450 (CYP) 2C19 je hlavní složkou při určování úrovně reaktivity krevních destiček a prevalence HPR během léčby klopidogrelem. Existuje mnoho alel CYP2C19 spojených se ztrátou funkce (*2-*8) a existují mezietnické rozdíly v přenášení alel se ztrátou funkce (tabulka 1).4 Přibližně 30 % bělochů jsou nositeli alely se ztrátou funkce CYP2C19, přičemž velká většina nese alelu *2. Nicméně ~ 65 % východních Asiatů je nositelem alely ztráty funkce CYP2C19; ~50 % nese alelu *2 a zbytek nese alelu *3. Kromě toho se zdá, že vliv alely CYP2C19*3 na protidestičkovou odpověď na klopidogrel je větší ve srovnání s alelou CYP2C19*2.6 Bylo navrženo, že vysoká prevalence přenosu alely se ztrátou funkce CYP2C19 u východních Asiatů může vysvětlit vyšší prevalenci HPR během léčby klopidogrelem (nejméně 40 % během podávání standardních dávek).

Navzdory vyšší prevalenci HPR však četné prospektivní klinické studie a údaje z registrů ukázaly, že východní Asiaté mají podobnou nebo dokonce nižší míru výskytu ischemických příhod po PCI během terapie klopidogrelem ve srovnání s bělochy – „východoasijský paradox“. Je zajímavé, že studie u východoasijců léčených PCI uvádějí vyšší hraniční hodnoty HPR ve srovnání s hraničními hodnotami HPR získanými ze západní populace (252,5–288 vs. 208–235 reakčních jednotek P2Y12 [PRU] podle testu VerifyNow P2Y12). Úroveň a relativní příspěvek HPR k výskytu ischemické příhody po stentování se u východní Asie může lišit od západní populace.

I když Východoasijci prokázali nízkou úroveň inhibice krevních destiček během léčby klopidogrelem, doprovodné riziko závažného krvácení po PCI u Východoasiatů bylo nejvyšší ve srovnání s jinými rasami v CHSRISMA (Clopidogrel pro vysoké aterotrombotické riziko a ischemickou stabilizaci, řízení a vyhýbání se ) studium.16 Navíc se navrhovaná hranice LPR u Korejců léčených PCI zdála vyšší ve srovnání s bělochy (např. Index VASP-P 30 % vs. 17 %). Celkově vzato, východní Asiaté mohou mít přirozeně snížené riziko arteriální trombózy vedoucí ke zvýšené terapeutické zóně reaktivity krevních destiček na ADP ve srovnání s bělochy (zvýšené hranice LPR a HPR).

# Existují etnické rozdíly v trombogenitě? Arteriální trombóza je bohatá na krevní destičky a superponuje se na prasklé a zanícené aterosklerotické léze.18 Experimentální studie však naznačují, že arteriální a venózní trombóza jsou jemně regulované procesy zahrnující vysoce komplexní souhru mezi krevními destičkami a jinými krevními buňkami, rozpustnými plazmatickými proteiny a cévní stěnou.18,19 Přesvědčivé souvislosti arteriální trombózy s koagulačním systémem a zánětem byly opakovaně prokázány v mnoha klinických studiích: fibrinogen, genové mutace faktoru V Leiden (G1691A) a protrombinu G20210A, vysoce citlivý C-reaktivní protein (CRP) atd.

Dosud neexistuje žádný definitivní důkaz, který by naznačoval, že mezi rasami existují rozdíly ve vnitřní funkci krevních destiček. Existuje však řada údajů naznačujících mezietnické rozdíly v koagulaci, fibrinolytické aktivitě a zánětu. Několik populačních klinických studií uvádělo různé výskyty žilního tromboembolismu (VTE) u různých ras.23,24 Ve většině studií se zdá, že pacienti asijského původu mají nižší míru VTE než ostatní rasy. Bylo také prokázáno, že prevalence arteriální trombózy se zvyšuje u černé rasy ve srovnání s rasou jiné než černé. Tento rozdíl mezi rasami byl částečně vysvětlen genetickými rizikovými faktory.24 Ve studii Multi-etnické studie aterosklerózy (MESA) hodnotící mnohočetné hemostatické faktory a markery aktivace plazmatického endotelu u jedinců žijících v USA měli obecně nejvíce trombogenní a dysfunkční endoteliální profil Afroameričané, následovaní Hispánci a bělochy s podobnými hladinami a konečně východní Asiaté. Rostoucí množství důkazů prokázalo různé úrovně zánětu mezi rasami, u kterých se zdá, že východní Asiaté mají nejnižší úroveň zánětu.

V souhrnu se zdá, že východní Asiaté mají méně protrombotický stav ve srovnání s Afroameričany a Kavkazany. Posledně uvedené pozorování může vysvětlit, proč má východoasijská populace nižší riziko výskytu ischemické příhody a vyšší sklon ke krvácení během léčby klopidogrelem po PCI.

# Budoucí směr „protidestičkové terapie založené na etnické příslušnosti/fenotypu“ Dvě rozsáhlé prospektivní klinické studie (Zkouška k posouzení zlepšení terapeutických výsledků optimalizací inhibice trombocytů pomocí přípravku Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] a inhibice trombocytů a výsledků pacientů [PLATO])30,31 hodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti silných inhibitorů receptoru P2Y12 (prasugrel a tikagrelor) u pacientů s AKS prokázalo nadřazenost silné inhibice krevních destiček při prevenci výskytu ischemických příhod ve srovnání s léčbou klopidogrelem. Nedávná klinická data ze západní populace ze „skutečného světa“ však ukázala, že pacienti s ACS s LPR (asi 30 % z celkové kohorty) mají zvýšené riziko vážného krvácení (např. 15,5 % TIMI drobného plus velkého krvácení během 1leté léčby prasugrelem). V éře silných inhibitorů receptoru P2Y12 může být koncept LPR a překonání rizika krvácení nově vznikajícím cílem v oblasti výzkumu krevních destiček.

Protože PLATO a TRITON TIMI-38 zaregistrovaly omezený počet Asiatů (~3 % z celkové kohorty), je obtížné vyvodit spolehlivé závěry ohledně toho, zda tyto silné inhibitory receptoru P2Y12 poskytnou podobné výhody u Východoasiatů ve srovnání s jinými rasami. Jak již bylo zmíněno, východní Asiaté mohou mít přirozeně snížené riziko arteriální trombózy vedoucí ke zvýšené terapeutické zóně reaktivity krevních destiček ve srovnání s bělochy. Jako u většiny kardiovaskulárních léků existují výrazné mezietnické rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice prasugrelu. Expozice aktivnímu metabolitu a inhibici krevních destiček během léčby prasugrelem byla vyšší u východní Asie včetně čínské, japonské a korejské populace ve srovnání s bělochy i po úpravě podle tělesné hmotnosti. V nedávné farmakodynamické studii zahrnující Korejce se stentem dosáhlo 10 mg/den prasugrelu nejnižší hladiny PRU ve srovnání s 5 mg/den prasugrelu a 75 mg/den klopidogrelu (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214,0 ± 69,1, p < 0,001). Asi dvě třetiny ze skupiny prasugrelu s 10 mg/den splnily kritéria LPR (≤ 94 PRU), což může potvrdit, že dávka 10 mg/den prasugrelu je tak silná, že zvyšuje riziko vážného krvácení u většiny obyvatel východní Asie.

Celkově vzato, optimální dávkování protidestičkových režimů a inhibiční úroveň cílové dráhy se mohou u jednotlivých ras lišit. U východoasiatů s nižší trombogenicitou může nadměrná inhibice funkce krevních destiček silnými inhibitory receptoru P2Y12 výrazně zvýšit riziko závažného krvácení bez ochrany proti vzniku post-PCI ischemické příhody. Než budeme moci aplikovat západní doporučení pro novou protidestičkovou léčbu u bývalé populace, je zapotřebí specializovaných výzkumů u východních Asiatů. Je čas zvážit posun paradigmatu od „jedna velikost pro všechny“ k „protidestičkové léčbě založené na etnickém původu/fenotypu“. Studii A-MATCH jsme navrhli tak, aby pokryla tuto nenaplněnou potřebu zaručit klinickou účinnost a bezpečnost u východoasijců s menší trombogenitou.