Léčba SCID v důsledku deficitu ADA autologní transplantací pupečníkové krve nebo hematopoetických CD 34+ buněk po přidání normální lidské ADA cDNA lentivirovým vektorem EFS-ADA

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Účastníci musí splnit kritéria pro zařazení I, II a III.

I. Děti starší nebo rovné 1,0 měsíci s diagnózou SCID s deficitem ADA na základě:

A. Potvrzená nepřítomnost (<3 % normálních hladin) enzymatické aktivity ADA v periferní krvi nebo (u novorozenců) erytrocytech a/nebo leukocytech pupečníku, kožních fibroblastech nebo v kultivovaných fetálních buňkách získaných buď z biopsie choriových klků nebo z amniocentézy zavedení enzymové substituční terapie.

A

B. Důkaz těžké kombinované imunodeficience založený buď na:

1. Rodinná anamnéza příbuzného prvního řádu s deficitem ADA a klinickými a laboratorními důkazy těžkého imunologického deficitu,

   NEBO

2. Důkaz těžkého imunologického deficitu u subjektu před zahájením imunoreparativní terapie na základě lymfopenie (absolutní počet lymfocytů <200/mikrolitr) nebo závažného snížení blastogenních odpovědí T lymfocytů na fytohemaglutinin (DeltaCPM<5 000),

II. Nevhodné pro sourozeneckou alogenní transplantaci kostní dřeně kvůli absenci lékařsky způsobilého HLA-identického sourozence s normální imunitní funkcí, který může sloužit jako alogenní dárce kostní dřeně.

III. Podepsaný písemný informovaný souhlas podle pokynů Úřadu pro ochranu lidského výzkumu UCLA a Institucionálních kontrolních rad Národního institutu pro výzkum lidského genomu (NHGRI).

Politikou klinického centra NIH je nepřijímat pacienty mladší než 1 rok a vážící méně než 10 kg z důvodu nedostatečnosti stávajících pohotovostních a intenzivních služeb pro velmi malé děti. Takové zásady budeme dodržovat.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ (DODRŽENÁ DO 8 TÝDNŮ OD ZADÁNÍ TOHOTO ZKOUŠENÍ):

1. Věk menší nebo rovný 1,0 měsíci

2. Hematologické

   1. Anémie (hemoglobin < 10,5 g/dl ve věku < 2 roky nebo < 11,5 g/dl ve věku > 2 let).
   2. Neutropenie (absolutní počet granulocytů <500/mm(3). Pokud ANC < 1 000, nepřítomnost myelodysplastického syndromu na aspirátu a biopsii kostní dřeně a normální cytogenetika dřeně.
   3. Trombocytopenie (počet krevních destiček < 150 000/mm(3), v jakémkoli věku).
   4. PT nebo PTT > 2násobek horní hranice normálu (nebudou vyloučeni pacienti s korigovatelným nedostatkem kontrolovaným medikací).
   5. Cytogenetické abnormality periferní krve nebo kostní dřeně nebo plodové vody (pokud jsou k dispozici).

3. Infekční

   A. Důkaz aktivní oportunní infekce nebo infekce HIV-1, hepatitidy B, CMV nebo parvoviru B 19 pomocí DNA PCR během 30-90 dnů před odběrem kostní dřeně.

4. Plicní

   1. Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie < 95 % na vzduchu v místnosti.
   2. Rentgen hrudníku ukazuje na aktivní nebo progresivní plicní onemocnění.

5. Srdeční

   1. Abnormální elektrokardiogram (EKG) indikující srdeční patologii.
   2. Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickou symptomatologií.
   3. Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, hypotenze.
   4. Špatná srdeční funkce, jak dokládá ejekční frakce LK < 40 % na echokardiogramu.

6. Neurologické

   1. Významná neurologická abnormalita při vyšetření.
   2. Nekontrolovaná záchvatová porucha.

7. Renální

   1. Renální insuficience: sérový kreatinin vyšší nebo rovný 1,2 mg/dl nebo vyšší nebo rovný 3+ proteinurii.
   2. Abnormální hladina sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, fosforečnanu na stupni III nebo IV podle dělení stupnice toxicity AIDS.

8. Jaterní/GI:

   1. Sérové ​​transaminázy > 5násobek horní hranice normálu (ULN).
   2. Sérový bilirubin > 2krát ULN.
   3. Hladina glukózy v séru > 1,5krát ULN.
   4. Neřešitelný těžký průjem.

9. Onkologické

   1. Důkaz aktivního maligního onemocnění jiného než dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Důkazy o DFSP, u nichž se očekává, že bude vyžadovat antineoplastickou léčbu do 5 let po infuzi geneticky upravených buněk
   3. Důkaz o tom, že DFSP bude očekávaně limitující život během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk
10. Známá citlivost na busulfan

11. Všeobecné

    1. Očekávané přežití < 6 měsíců.
    2. Těhotná.
    3. Závažná vrozená anomálie.
    4. Nevhodné pro autologní HSCT podle kritérií na klinickém pracovišti.

    5. Jiné stavy, které podle názoru hlavního zkoušejícího a/nebo spoluřešitelů kontraindikují odběr kostní dřeně, podání busulfanu, infuzi transdukovaných buněk nebo naznačují neschopnost pacienta nebo rodičů/primárních pečovatelů dodržovat protokol.

       • DFSP je vzácný, lokálně invazivní nádor s nízkým metastatickým potenciálem. Pacienti, kteří dostávají aktivní antineoplastickou terapii pro jakoukoli rakovinu, včetně DFSP, nejsou způsobilí. Pacienti s DFSP, kteří v době zařazení do studie nejsou léčeni aktivní antineoplastickou terapií A nemají žádný plán podstoupit aktivní antineoplastickou léčbu v nepřítomnosti progresivního maligního onemocnění A u nichž se neočekává, že by DFSP byla v rámci pět let po infuzi geneticky upravených buněk jsou způsobilé.

Pacienti s DFSP, pro které bylo zvoleno ozařování nebo chemoterapie, by během léčby zůstali nezpůsobilí, protože interakce busulfanu a experimentálních vektorů pro přenos genů s aktivní antineoplastickou terapií je obtížné předvídat a lze důvodně očekávat, že bude škodlivá kvůli překrývající se toxicity. Po ukončení antineoplastické terapie mohou být zahrnuti pacienti s ADA-SCID a DFSP v anamnéze.