Studie ruxolitinibu v léčbě kachexie u pacientů s chronickým chřadnutím souvisejícím s nádorem.

Kachexie je multifaktoriální syndrom charakterizovaný úbytkem tkáně, ztrátou tělesné hmotnosti, zejména svalové hmoty (LBM) a v menší míře tukové tkáně, metabolickými změnami, únavou, sníženým výkonnostním stavem a velmi často doprovázeným anorexií vedoucí k na snížený příjem potravy. Kachexie doprovází konečné stádium mnoha chronických onemocnění a zejména rakoviny, a proto se také nazývá „syndrom anorexie/kachexie související s rakovinou“ (CACS). Klinicky je kachexie definována jako neúmyslná 5% resp. 10% ztráta tělesné hmotnosti během 6 měsíců resp. 12měsíční období, které je přímo spojeno se základním onemocněním. Progresivní ztráta tukové tkáně a kosterního svalstva navzdory dostatečnému krmení vede k slabosti, snížené chůzi, snížené kvalitě života, špatné odpovědi na terapii a často ke smrti v důsledku respiračního selhání nebo infekce. V době diagnózy rakoviny již u 80 % pacientů s rakovinou horní části gastrointestinálního traktu a u 60 % pacientů s rakovinou plic došlo k výraznému úbytku hmotnosti. V současné době neexistují žádné schválené účinné způsoby léčby kachexie. Pochopení molekulárních mechanismů odpovědných za chřadnutí svalů je nezbytné pro vývoj cílených terapií, které hrají ústřední roli v přenosu signálu iniciovaného cytokiny (např. signalizace interleukinu a interferonu), růstovými faktory a hormony pro tyto nejzranitelnější pacienty. Klíčovými rysy CACS jsou zvýšený klidový energetický výdej (REE), zvýšené hladiny cirkulujících faktorů produkovaných imunitním systémem hostitele v reakci na nádor, jako jsou prozánětlivé cytokiny, nebo samotným nádorem, jako je faktor indukující proteolýzu. Zánět je sjednocujícím mechanismem pro celý shluk chorobného chování (astenie, zvýšený spánek s pomalými vlnami, změny nálady, letargie, deprese, anorexie, horečka, anhedonie, kognitivní poruchy, hyperalgezie a snížená sociální interakce), včetně lipolýzy a svalové proteolýzy. Zánět vzniká v mozku, nádorem, tkáněmi v místě nádoru a různými hostitelskými buňkami včetně kosterního svalstva, tukové tkáně, buněk imunitního systému a jater. Objevuje se specifická identita mediátorů zánětu podílejících se na rakovinové kachexii. Experimentálně bylo prokázáno, že faktory odvozené od hostitele i nádoru přispívají k úbytku svalů. Existují důkazy, že chronická aktivace imunitního systému hostitele vyvolaná nádorem nízkého stupně, která sdílí četné charakteristiky s „odpovědí akutní fáze“ zjištěnou po velkých traumatických událostech, septickém šoku nebo chronických zánětlivých onemocněních s nadměrnou produkcí prozánětlivých cytokinů, se účastní CACS. Prozánětlivé cytokiny interleukin (IL)-1, IL-6 a tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-a) hrají ústřední roli v patofyziologii CACS, i když mechanismy, kterými mohou vyvolat úbytek svalů, nejsou známy. Cílem terapie anorexie-kachexie je interferovat s těmito reakcemi na zánět a tak obnovit pozitivní energetickou rovnováhu a podpořit nárůst hmoty kosterního svalstva. Pro tento účel je klíčové porozumět specifickému řízení iniciačních zánětlivých cest. Nedávno studie oznámila, že aktivace proteinu „Signal Transducers and Activators of Transscription (STAT)“ (STAT3) je běžným rysem svalového úbytku, který je ve svalu aktivován IL-6 in vivo a in vitro, různými typy rakoviny a sterilní sepsí. Kromě toho je aktivace STAT3 nezbytná a dostatečná pro způsobení úbytku svalů. Stejní autoři naopak prokázali, že inhibice STAT3 farmakologicky pomocí Janus kinázy (JAK) nebo inhibitory STAT3 nebo geneticky snížila svalovou atrofii downstream od IL-6 nebo rakoviny. Epidemiologické studie naznačují, že až 25 % všech rakovin může být způsobeno chronickým zánětem. Spojení mezi zánětem a rakovinou se skládá z vnější dráhy, řízené zánětlivými stavy, které zvyšují riziko rakoviny, a vnitřní dráhy, řízené onkogenními změnami, které vedou k vytvoření zánětlivého mikroprostředí, které u neoplazií odezní. Imunitní buňky hrají klíčovou roli ve spojení zánětu a rakoviny tím, že produkují různé růstové nebo angiogenní faktory, proteinázy, chemokiny a cytokiny, které vytvářejí prozánětlivé nádorové mikroprostředí. Toto prostředí stimuluje buněčnou migraci, proliferaci, přežití, angiogenezi a metastázy a usnadňuje subverzi adaptivní imunity, čímž podporuje progresi rakoviny.

Tyto teoretické úvahy, stejně jako farmakologické výsledky a údaje ze zvířecích modelů ukázaly, že dráha JAK/STAT je primárním mediátorem svalového úbytku při rakovinové kachexii a dalších stavech signalizace vysoké rodiny IL-6. Dráha JAK/STAT by tedy mohla představovat nový terapeutický cíl pro zachování kosterního svalstva při kachexii. Na základě tohoto zdůvodnění chceme provést otevřenou studii fáze II s cílem otestovat účinnost a bezpečnost léčby založené na farmakologické inhibici dráhy JAK/STAT3 pomocí ruxolitinibu u pacientů s CACS. Ruxolitinib představuje nový orálně biologicky dostupný, silný a selektivní inhibitor JAK1 a JAK2 vyvinutý primárně pro léčbu myeloproliferativních novotvarů (MPN). Klíčovým rysem MPN je dysregulace signalizace JAK/STAT.