Orální ONC201 v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s pokročilým solidním nádorem, který je refrakterní na standardní léčbu nebo pro který není k dispozici žádná standardní léčba, nebo subjekt odmítá standardní léčbu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Všichni pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění definované kritérii Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1; pokud pacient předtím podstoupil radiační terapii, jedna měřitelná léze musí být mimo ozařované pole; léze v ozařovaném poli budou sledovány jako necílové léze a budou považovány za hodnotitelné; pokud je jediné místo měřitelného onemocnění v dříve ozářeném poli, musí mezi dokončením radiační terapie a vstupem do studie uplynout 6 měsíců, aby bylo možné považovat za měřitelné
• Pacienti jsou způsobilí k zařazení, pokud neprodělali předchozí testovanou nebo schválenou cytotoxickou chemoterapii během 28 dnů před první dávkou (1. týden, den 1); 42 dní v případě alkylačních činidel; 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je menší, ale ne méně než 14 dnů) v případě zkoumané nebo schválené molekulárně cílené látky; 14 dní v případě radioterapie; je povolen libovolný počet předchozích terapií
• Všechny nežádoucí účinky stupně = < 2 související s předchozí terapií (chemoterapie, radioterapie a/nebo chirurgický zákrok) musí být vyřešeny, s výjimkou alopecie nebo neuropatie; pacienti mají nárok na zařazení, pokud v předchozích 6 týdnech neprodělali žádnou operaci (menší chirurgické zákroky, jako jsou kožní biopsie a umístění portů prováděné ambulantně, nevyžadují čekací dobu)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9,0 mg/dl bez transfuze za 2 předchozí týdny
• Celkový bilirubin v normálním rozmezí; u pacientů s metastázami v játrech je sérový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamáttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x horní hranice normy
• Naměřená NEBO odhadovaná clearance kreatininu >= 40 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad normou
• Muži nebo ženy léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním dvoubariérové ​​antikoncepce; orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce nejsou pro tuto studii považovány za účinné; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru =< 72 hodin před zahájením léčby; subjekty musí souhlasit s používáním dvoubariérové ​​antikoncepční terapie po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání ONC201; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Vzorek nádoru (blok zalitý v parafínu nebo zmrazená tkáň) z předchozí resekce nebo biopsie, který je k dispozici, který je dostatečný k provedení farmakodynamických testů (>= 3 sklíčka pro imunohistochemii [IHC]) – povinné pouze pro pacienty v kohortě s expanzí dávky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami jsou vyloučeni; této studie se však mohou zúčastnit pacienti s asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS); pacient musí absolvovat jakoukoli předchozí lokální léčbu metastáz do CNS > 28 dní před vstupem do studie, včetně radioterapie nebo chirurgického zákroku; pacienti, kteří dostávají steroidy pro metastázy do CNS, se této studie nemusí účastnit
• Předchozí bevacizumab k léčbě glioblastomu nebo gliomu vysokého stupně
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ONC201 nebo jeho pomocné látky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím
• Pacienti se známým pozitivním testem na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí pro první studii u člověka

• Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Korigovaný QT (QTc) > 500 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce QTc Fridericia [F])
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida

• Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce ejekční frakce levé komory (LVEF)
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient s cévní mozkovou příhodou v posledních 3 měsících
• Pacienti s anamnézou záchvatů v posledních 3 měsících
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci ONC201 (nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. filgrastim [G-CSF], faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF]) =< 2 týdny před zahájením studie léku; Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce; dvoubariérová antikoncepce musí být během zkoušky používána oběma pohlavími; orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce nejsou pro tuto studii považovány za účinné
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru =< 72 hodin před zahájením léčby

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby a dalších 16 týdnů po jejím ukončení používat vysoce účinnou antikoncepci; vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

  • Skutečná abstinence: když je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  • Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

    1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    2. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny
  • Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí během léčby a dalších 16 týdnů po jejím ukončení používat kondom
  • Partnerka studijního subjektu mužského pohlaví by měla používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkování jakékoli studované látky a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní terapie