Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika perorálního treprostinilu u dětských pacientů s PAH ve věku 7 až 17 let

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas zákonného zástupce a souhlas subjektu, pokud je to vhodné, s účastí ve studii byl dán dobrovolně.
2. Subjekt byl v den podpisu informovaného souhlasu ve věku 7 až 17 let včetně.
3. Kohorta 3: Subjekt vážil při screeningu minimálně 22 kg.

4. Subjekt měl současnou diagnózu PAH (skupina I WHO) spojenou s:

   1. IPAH nebo HPAH
   2. Přetrvávající PAH po dobu nejméně 1 roku po chirurgické opravě vrozeného systémového-pulmonálního srdečního zkratu, vrozené srdeční choroby nebo jiných vrozených srdečních lézí bez klinicky významných reziduálních defektů a stav byl hemodynamicky stabilizován
   3. PAH u subjektů s neopraveným omezeným defektem septa síní, defektem komorového septa nebo otevřeným ductus arteriosus; subjekt měl klidovou postduktální saturaci kyslíkem (bez kyslíku) vyšší než 88 %.

5. Subjekt měl současnou diagnózu PAH potvrzenou RHC před screeningovou návštěvou s následujícími parametry:

   1. PAPm ≥25 mmHg
   2. Index plicní vaskulární rezistence (PVRi) >3 jednotky dřeva*m2
   3. Koncový diastolický tlak levé komory (LVEDP) nebo tlak v zaklínění plicnice (PCWP) ≤15 mmHg.
6. Skupina 1: Subjekt dostával IV/SC Remodulin po dobu alespoň 90 dnů bez změny dávky po dobu alespoň 30 dnů před výchozí hodnotou. Dávka IV/SC Remodulinu byla mezi 25 až 75 ng/kg/min, včetně, pro prvních 5 subjektů v kohortě. Po přezkoumání bezpečnosti bylo rozmezí dávek rozšířeno na 25 až 125 ng/kg/min včetně pro zbývající subjekty. Subjekty musí dostávat stabilní dávky všech ostatních léků na PAH po dobu alespoň 14 dnů před základními hodnoceními; výjimkou jsou diuretika a antikoagulancia.
7. Kohorta 2: Subjekt musel dostávat inhalační prostacyklin po dobu alespoň 90 dnů a měl současnou stabilní dávku beze změn po dobu alespoň 30 dnů před výchozí hodnotou. Subjekty musí dostávat stabilní dávky všech ostatních léků na PAH po dobu alespoň 14 dnů před základními hodnoceními; výjimkou jsou diuretika a antikoagulancia.
8. Všechny kohorty: Všichni jedinci byli optimálně léčeni (jak určil výzkumník) základními terapiemi PAH (např. inhibitor fosfodiesterázy typu 5 [PDE5-I], antagonista endotelinového receptoru [ERA], rozpustná guanylátcykláza [sGC]) po dobu alespoň 90 dnů a byl na stabilní dávce beze změn (kromě dokumentovaných úprav na základě hmotnosti) po dobu nejméně 30 dnů před první dávkou perorálního treprostinilu. Subjekty musí dostávat stabilní dávky všech ostatních léků na PAH po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou perorálního treprostinilu; výjimkou jsou diuretika a antikoagulancia.
9. Subjekt byl ochoten a schopen spolknout neporušené tablety celé bez žvýkání, lámání nebo dělení.
10. Subjekt byl ochoten a schopen splnit dietní požadavky spojené s režimem orálního dávkování treprostinilu.
11. Subjekt byl na stabilních dávkách jiné lékařské terapie po dobu 14 dnů před návštěvou základní linie bez úprav dávky, přidávání nebo přerušení. Změny dávky diuretik byly povoleny, pokud byly v rámci obvyklé úpravy dávky předepsané pro subjekt. Antikoagulancia mohla být upravena, ale ne vysazena nebo přidána do 14 dnů od výchozího stavu. Bylo povoleno dočasné vysazení antikoagulancií v souvislosti s postupy souvisejícími se studií.
12. Ženy ve fertilním věku zahrnují všechny ženy, které prodělaly menarché. Ženy ve fertilním věku musí mít skutečnou abstinenci od pohlavního styku, mít nitroděložní tělísko nebo používat 2 různé formy vysoce účinné antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 30 dní po vysazení perorálního treprostinilu. Mezi lékařsky přijatelné formy účinné antikoncepce patřily schválené hormonální antikoncepce (jako jsou antikoncepční pilulky) nebo bariérové ​​metody (jako je kondom nebo bránice) používané se spermicidem. U žen ve fertilním věku byl před perorálním podáním treprostinilu vyžadován negativní těhotenský test z moči na začátku studie. Muži účastnící se studie museli používat kondom během pohlavního styku po dobu trvání studie a alespoň 48 hodin po ukončení perorálního podávání treprostinilu.
13. Subjekty s anamnézou kovových implantátů, předchozím zavedením neurochirurgické svorky nebo jinými potenciálními kontraindikacemi cMRI byly individuálně hodnoceny podle standardních operačních postupů na místě pro výkon MRI.
14. Podle názoru hlavního zkoušejícího byl subjekt a/nebo zákonný zástupce schopen efektivně komunikovat s personálem studie a byl považován za spolehlivého, ochotného a pravděpodobného, ​​že bude spolupracovat s požadavky protokolu, včetně účasti na všech studijních návštěvách.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt měl diagnózu velkého neomezeného defektu komorového septa nebo otevřeného ductus arteriosus, Eisenmengerův syndrom, vrozenou brániční kýlu nebo chronické plicní onemocnění, jako je bronchopulmonální dysplazie nebo intersticiální plicní onemocnění.
2. Subjekt měl aktuální závažnost onemocnění Panama FC IIIb nebo IV.
3. Subjekt byl předtím vystaven perorálnímu treprostinilu.
4. Skupina 1: Subjekt měl předchozí intoleranci na treprostinil nebo epoprostenol kvůli systémovým nežádoucím účinkům, které vedly k přerušení terapie. To nezahrnovalo bolestivé reakce v místě nebo infekce krevního řečiště související s centrálním žilním katétrem.
5. Kohorta 1 a 2: Subjekt dostával IV/SC Remodulin nebo Tyvaso® (jako inhalační prostacyklin) pro jakékoli jiné onemocnění nebo stav jiný než léčba PAH v souladu s příbalovými informacemi IV/SC Remodulin nebo Tyvaso (tj. subjekty musí mít klasifikaci PAH skupiny I podle WHO, jak je definováno v zařazovacím kritériu č. 4).
6. Kohorta 3: Subjekt byl předtím vystaven prostacyklinu během 30 dnů od screeningu, s výjimkou testování vazoreaktivity.
7. Subjekt byl těhotný nebo kojící.
8. Subjekt měl současnou diagnózu nekontrolované spánkové apnoe, jak definoval jejich lékař.
9. Subjekt měl těžkou renální insuficienci definovanou odhadovanou clearance kreatininu <30 ml/min (Schwartzův vzorec) nebo požadavkem na dialýzu při screeningu.
10. Subjekt měl středně závažnou až závažnou jaterní dysfunkci definovanou zvýšenými jaterními funkčními testy (aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza) ≥3krát vyšší než je horní hranice normálu při screeningu, nebo jaterní onemocnění Child-Pugh třídy B nebo C.
11. Subjekt měl klinicky významnou anémii definovanou hladinou hemoglobinu a/nebo hematokritu < 75 % spodní hranice normálního rozmezí podle věku a pohlaví.
12. Subjekt měl Downův syndrom.
13. Subjekt měl nekontrolovanou systémovou hypertenzi, o čemž svědčí systolický nebo diastolický krevní tlak vyšší než 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví při screeningu nebo výchozí hodnotě.
14. Subjekt a/nebo zákonný zástupce měl nestabilní psychiatrický stav nebo byl mentálně neschopný porozumět cílům, povaze nebo důsledkům studie nebo měl jakýkoli stav, ve kterém by názor zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro bezpečnost subjektu.
15. Subjekt měl aktivní infekci nebo jakékoli jiné kardiovaskulární, jaterní, ledvinové, hematologické, gastrointestinální, imunologické, endokrinní, metabolické onemocnění nebo onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit bezpečnost subjektu. nebo zasahovaly do výkladu studijních posudků.
16. Subjekt byl aktivně zařazen k transplantaci.
17. Subjekt dostával zkoumané léčivo, měl na místě zkušební zařízení nebo se účastnil studie zkoumaného léčiva nebo zařízení během 30 dnů před výchozí hodnotou. Účast v observační studii nediskvalifikovala potenciální subjekt z účasti na studii.