Cetuximab, cisplatina a BYL719 pro HPV-asociovaný orofaryngeální spinocelulární karcinom

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaný, cytologicky nebo histologicky potvrzený spinocelulární karcinom (a běžné varianty včetně špatně diferencovaného karcinomu; nediferencovaného karcinomu; bazaloidního karcinomu) orofaryngu. Pacienti musí mít resekabilní orofaryngeální a uzlinové onemocnění, včetně následujících stadií podle Americké společné komise pro léčbu rakoviny, 7. vydání:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Poznámka: Vhodné tumory T4a mohou zahrnovat hlubokou/vnější invazi do svalů jazyka a musí být posouzeny jako resekovatelné pomocí TLM nebo TORS, podle chirurga-zkoušejícího. Pacienti s tumory T4a s jasnou radiologickou mandibulární invazí, invazí tvrdého patra nebo mediálním pterygoidem nejsou vhodní.
• Karcinom musí být asociován s HPV, který je imunohistochemicky (IHC) definován jako pozitivní na protein p16. Pozitivita p16 je definována jako ≥70 % nádorových buněk demonstrujících difuzní cytoplazmatické a jaderné barvení na p16 imunohistochemicky v CLIA certifikované patologické laboratoři. Testování p16 je standardem v zúčastněných institucích a lze jej provádět lokálně.
• Žádné známky vzdáleného metastatického onemocnění
• Pacienti musí mít klinicky měřitelný primární orofaryngeální tumor definovaný jako měření ≥ 1 cm pomocí spirálního CT podle RECIST 1.1 a/nebo klinickým vyšetřením.
• Žádná předchozí systémová chemoterapie, systémová biologická/molekulárně cílená terapie nebo radiační léčba rakoviny hlavy a krku.
• Pacienti mohli dostávat chemoterapii nebo ozařování pro předchozí, kurativní léčbu non-HNSCC malignity, za předpokladu, že uplynuly alespoň 2 roky bez známek recidivy.
• Pacienti nesmí být léčeni ozařováním nad klíční kosti.
• Pacientky s anamnézou kurativního zhoubného nádoru jiného než HNSCC musí být bez onemocnění po dobu alespoň 2 let s výjimkou excidovaných a vyléčených: karcinomu prsu nebo děložního čípku in situ; nemelanomatózní rakovina kůže; T1-2, N0, M0 resekovaný diferencovaný karcinom štítné žlázy; povrchová rakovina močového měchýře; Rakovina prostaty T1a nebo T1b obsahující < 5 % resekované tkáně s normálním prostatickým specifickým antigenem (PSA) od resekce.
• Věk ≥ 18 let
• Pacient podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu
• Pacient má výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) ≤ 1, o kterém se zkoušející domnívá, že je v době screeningu stabilní

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Clearance kreatininu ≥ 60 mg/ml vypočtená podle upraveného Cockraft-Gaultova vzorce:

Vypočtená clearance kreatininu = [(věk 140 let) X (skutečná tělesná hmotnost v kg) X (0,85 u žen)]/(72 x sérový kreatinin)

• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 140 mg/dl nebo ≤ 7,8 mmol/L

  • Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacient s nedostatečně kontrolovaným diabetes mellitus, definovaným jako FPG > 140 mg/dl nebo 7,8 mmol/l
• Pacientka měla v anamnéze jinou malignitu během 2 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou excidovaných a vyléčených: karcinomu prsu nebo děložního čípku in situ; nemelanomatózní rakovina kůže; T1-2, N0, M0 diferencovaný karcinom štítné žlázy; povrchová rakovina močového měchýře; Rakovina prostaty T1a nebo T1b obsahující < 5 % resekované tkáně s normálním PSA od resekce.
• Přítomnost vzdáleného metastatického onemocnění
• Předchozí systémová chemoterapie, molekulárně cílená terapie nebo radiační terapie pro současnou diagnózu OPSCC
• Historie záření do hlavy a krku (nad klíční kosti)
• Pacient, který podstoupil velkou operaci ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu.

• Pacient má klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršenou srdeční funkci, jako jsou:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu (New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významných srdečních arytmií, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení, např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, AV-blokáda vysokého stupně/kompletní
  • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), koronární angioplastiky nebo stentování), < 3 měsíce před screeningem
• QT interval upravený podle Fredericia (QTcF) > 480 ms na screeningovém EKG

• Pacient, který má jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  • Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce vyžadující systémová antibiotika nebo antimykotika
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelná HBV-DNA a/nebo pozitivní HbsAg, kvantifikovatelná HCV-RNA)
  • Známá závažná porucha funkce plic (spirometrie a DLCO 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace O2 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti),
  • Aktivní krvácivá diatéza
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy
• Chronická léčba warfarinem nebo jiným antikoagulantem odvozeným od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Periferní neuropatie stupně ≥ 2
• Senzorineurální ztráta sluchu stupně ≥ 2
• Pacient, který v současné době užívá léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a léčba nemůže být přerušena ani převedena na jinou medikaci před zahájením léčby studovaným lékem.
• Pacient, který je v současné době léčen léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP34A nebo CYP2C8. Pacient musí vysadit středně silné a silné induktory kteréhokoli enzymu po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné a středně silné inhibitory. Přechod na jiný lék před zahájením léčby je povolen.
• Pacient s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacient se známou pozitivní sérologií na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Těhotná nebo kojící žena, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (> 5 mIU/ml).

• Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce studijní léčby, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

  • Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku při užívání drogy a 12 týdnů po ukončení veškeré protokolární léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny během období léčby BYL719 (indukční chemoterapie) a po dobu 4 týdnů po dokončení BYL719.

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 12 týdnů po ukončení veškeré studijní léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.
    • Kombinace následujících metod:
  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
  • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Poznámka: metody hormonální antikoncepce (např. perorální, injekční a implantované) nejsou povoleny, protože BYL719 může snížit účinnost hormonální antikoncepce
  • Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny.