Účinnost Favipiraviru proti Ebola (JIKI) (JIKI)

hypotézy:

1. Účinnost antivirotik u pacientů s EVD by měla negativně korelovat s dobou od prvních příznaků. V této studii proof of concept bude tedy hlavní analýza provedena u dospělých pacientů s časnými příznaky, u kterých se očekává nejvyšší účinnost;
2. Favipiravir pro EVD by měl být podáván ve vyšších dávkách, než jaké byly dříve testovány ve studiích na lidech s chřipkou. Pro tuto studii byla dávka vypočtena na základě farmakokinetických simulací, aby se rychle dosáhlo plazmatických koncentrací spojených s anti-EBOV aktivitou.
3. Byl učiněn třetí předpoklad, na základě nedávných údajů před zahájením studie ukazující zaprvé silnou souvislost mezi výchozí virovou zátěží a mortalitou a zadruhé vyšší mortalitu u dětí do 6 let: účinnost antivirotik u pacientů s EVD by měla negativně korelovat s virovou zátěží na začátku. léčby a s nízkým věkem. Sekundárním cílem je tedy účinnost favipiraviru u dospělých pacientů a dětí >6 let se střední výchozí virovou zátěží (tj. práh cyklu [Ct] ≥20 měřeno pomocí RT-PCR), u nichž se očekává, že účinnost bude nejvyšší.

Srovnávací studie favipiraviru se standardním balíčkem péče (s placebem nebo bez něj) nebyla považována za vhodnou kvůli: i) vysoce citlivému sociálnímu a politickému kontextu; ii) potřeba rychle shromáždit základní důkazy fáze II o účinnosti vysokých dávek favipiraviru na EVD před výběrem nejlepší intervence (intervencí), které mají být testovány ve fázi III (favipiravir samotný nebo v kombinaci s jinými léky; další terapeutické možnosti včetně rekonvalescentní plazmy ).

Vyšetřovatelé proto navrhují nekomparativní, proof-of-concept, studii fáze II u pacientů s EVD, která umožní uzavřít během několika týdnů:

• že mortalita u pacientů, kteří začínají s favipiravirem do 72 hodin po nástupu prvních příznaků, je nižší než mortalita bez léčby před zahájením studie;
• nebo že neexistuje žádný trend, že by favipiravir přinášel významný přínos z hlediska přežití.

Cíle Primární cíl: posoudit účinnost vysokých dávek favipiraviru při snižování mortality u lidí s EVD.

Sekundární cíle: posoudit vývoj plazmatické RNA EBOV a infekční zátěže při léčbě; tolerance favipiraviru; virovou mikrodiverzitu EBOV, minimální koncentrace favipiraviru a faktory spojené s mortalitou a toxicitou.

Skupiny V tomto protokolu budou zkoušející označovat následující skupiny podle věku a trvání příznaků*: Skupina A1: dospělí s dobou mezi prvními příznaky a první dávkou favipiraviru ≤72 hodin; Skupina A2: dospělí s dobou mezi prvními příznaky a první dávkou favipiraviru >72 hodin a skupina C: všechny děti >1 rok a hmotnost ≥10 kg. Čas prvního příznaku se týká času začátku jakéhokoli příznaku považovaného za související s EVD.

* Příznaky, které je třeba vzít v úvahu, budou: akutní nástup horečky, silná bolest hlavy, myalgie, extrémní únava, zvracení, průjem, bolest břicha nebo nevysvětlitelné krvácení.

Vzhledem k nedávným údajům před zahájením studie byla také použita druhá definice skupin: skupina AC1: dospělí a děti >6 let s výchozí hodnotou Ct ≥20; skupina AC2: dospělí a děti >6 let s výchozími hodnotami Ct <20; skupina YC: malé děti ≤6 let a >1 rok.

Velikost vzorku: nábor ve studii bude otevřen ve všech skupinách, dokud skupina A1 nedosáhne 60 účastníků, pokud DSMB nedoporučí předčasné ukončení. Protože očekáváme, že účinnost léčby bude maximální u pacientů s časnými příznaky, byl výpočet velikosti vzorku založen na analýze mortality ve skupině A1.

Pozorovaná úmrtnost před zahájením studie byla odhadnuta pomocí tříměsíčních údajů (od 15. 8. 2014 do 15. 11. 2014) z databáze Lékařů bez hranic v centru EVD v Gueckedou. Vzhledem k těmto odhadům a abychom zůstali pragmatičtí a konzervativní, stanovili jsme úmrtnost před zahájením studie na 55 % pro skupiny A1, A2, C.

Se 60 účastníky ve skupině A1 bude pravomoc k závěru, že úmrtnost ve studii bude o -20 % nižší než úmrtnost před zahájením studie, rovna 89 %.

Statistická analýza pro primární výsledek: mortalita do 14. dne s 95% CI bude uvedena celkově a v každé skupině samostatně. Den 0 je dnem první dávky favipiraviru.

Ve skupině A1, pokud je počet úmrtí <24 (40 %) ze 60 účastníků, bude horní hranice 95% CI <55 %.

Ve skupině A2, pokud je počet úmrtí <54 (45 %) ze 120 účastníků, bude horní hranice 95% CI <55 %.

Ve skupině C, pokud je počet úmrtí <17 (38 %) ze 45 účastníků, bude horní hranice 95% CI <55% V každé skupině (A1, A2, C) výzkumník dojde k závěru, že favipiravir snižuje mortalitu, pokud horní hranice 95% CI nezahrnuje pozorovanou mortalitu před zahájením studie (55 %) u neléčených pacientů se stejnou dobou trvání symptomů před zahájením studie.

Statistická analýza sekundárních výsledků: mortalita do 14. dne s přesným 95% CI bude hlášena podle definice druhé skupiny (AC1, AC2, YC). V každé skupině dojdeme k závěru, že favipiravir snižuje mortalitu, pokud horní hranice 95% CI nezahrnuje pozorovanou mortalitu před zahájením studie (30 %, 85 % a 70 %) u neléčených pacientů se stejnými charakteristikami před zahájením studie. zahájení.

Všechny následující výsledky budou analyzovány celkově a odděleně podle dvou skupinových definic (A1, A2, C nebo AC1, AC2, YC): vývoj plazmatické RNA EBOV a infekční zátěž mezi dnem 0 a koncem sledování bude popsané u každého pacienta. Počty, podíly a přesná 95% CI budou popsány pro nežádoucí účinky stupně 3-4; rezistentní mutace; a pacienti, kteří dosáhli kritérií pro vyléčení v den 30. Bude uvedena distribuce (medián, IQR, min-max) počáteční a maximální virové zátěže, doba do maximální virové zátěže a do nedetekovatelnosti a rychlost nárůstu/poklesu. Bude popsána distribuce minimálních koncentrací favipiraviru v každém bodě a variabilita koncentrací mezi pacienty a mezi pacienty.

Budou studovány faktory spojené s mortalitou do 14. dne, vyléčením ve 30. dni a klinickými nebo biologickými nežádoucími příhodami 3. až 4. stupně (včetně doby mezi prvními příznaky a zahájením léčby, vývoje virové nálože EBOV, minimálních koncentrací favipiraviru).

Zastavovací pravidla pro marnost: budou provedeny průběžné analýzy úmrtnosti pouze na marnost, provedené každých 20 dospělých v každé skupině a každých 10 dětí:

• Dospělí: nábor ve dvou skupinách A1 a A2 bude předčasně zastaven, pokud výsledky prokážou, že studie pravděpodobně neprokáže, že mortalita s favipiravirem je <55 %;
• Děti: nábor ve skupině C bude předčasně zastaven, pokud výsledky prokážou, že studie pravděpodobně neprokáže, že mortalita s favipiravirem je < 55 %.

Toxicita: úmrtí budou denně hlášena sponzorovi a DSMB; SAE jiné než úmrtí budou hlášeny sponzorovi a DSMB na týdenní bázi.

Sponzor a koordinace Zadavatelem pokusu je INSERM. Mezinárodním koordinačním, monitorovacím a datovým centrem bude jednotka klinického hodnocení „Mereva“ (CTU), mezinárodní tým s členy přidruženými k jednotce Inserm 897, University of Bordeaux a k výzkumnému pracovišti „Pacci/ANRS“ v Abidjanu. Činnosti koordinace, monitorování a správy dat budou koordinovány manažerem mezinárodního klinického projektu (CPM). V Guineji, kde bude zkouška prováděna, bude zřízeno koordinační centrum zemí pro hodnocení (CCC), vedené národním CPM, které bude úzce spolupracovat s mezinárodním CPM a zúčastněnými klinickými centry.

Zkouška bude prováděna a monitorována podle příručky Standardní operační postupy (SOP).

Sledování

Aby bylo zajištěno řádné provádění klinického hodnocení, budou ČVUT a CCC koordinovat veškeré studijní aktivity projektového týmu. To zahrnuje zejména:

• Nastavit a monitorovat pracovní postupy, časové osy, milníky a nástroje pro sledování;
• Pořádejte pravidelné týmové schůzky, na kterých se diskutuje o stavu projektu, aktivitách a řešení problémů;
• Udržujte každodenní kontakt s hlavními výzkumnými pracovníky, sponzory a klinickými pracovišti;
• Poskytovat zprávy o stavu hlavnímu řešiteli, DSMB a SAB;
• Podporujte studijní místa otázkami souvisejícími se studiem;
• Ujistěte se, že studovaný lék je skladován, vydáván a účtován podle specifikací;
• Zkontrolujte úplnost záznamů o pacientech, správnost záznamů v databázi, dodržování protokolu, SOP a Správné klinické praxe. Standardy monitorování vyžadují úplné ověření přítomnosti informovaného souhlasu, dodržování kritérií pro zařazení/vyloučení, dokumentaci závažných nežádoucích příhod (SAE) a zaznamenávání údajů, které budou použity pro všechny primární a bezpečnostní proměnné.

Vyšetřovatel musí poskytnout CCC přístup ke všem relevantním zdrojovým dokumentům, aby potvrdil jejich shodu s CRF a záznamy v databázi. U tohoto konkrétního soudního procesu budou muset být některé dokumenty uložené na izolačním oddělení zničeny, aby se zabránilo kontaminaci. Data zaznamenaná na dokumentu, která budou muset být zničena, budou definována před zahájením studie.

vyšetřovatelé kladou zvláštní důraz na strukturovanou komunikaci a společně s hlavními řešiteli a partnery definují komunikační plán, který zahrnuje klíčové oblasti komunikace, jako jsou schůzky, školení, telefonické konference, interní projektové schůzky, schůzky monitorovacího plánu a aktualizace zpráv .

Vyšetřovatelé na každém klinickém pracovišti budou uchovávat tištěnou kopii zkušebního hlavního souboru (TMF), který obsahuje všechny základní technické (protokol, SOP atd.) a regulační (pojištění, schválení IRB, popisy delegování úkolů, biologické náčrtky, dohody, atd.) zkušební dokumenty. CPM země bude odpovědná za kontrolu aktuálnosti souborů obsahujících tištěnou kopii dokumentů TMF na každé zkušební klinice a v CCC. Všechny dokumenty TMF budou vyšetřovatelům také zpřístupněny online na soukromé webové stránce ("eTMF"). Mezinárodní CPM bude odpovídat za pravidelnou aktualizaci dokumentace na zkušební webové stránce.

Správa dat

ČTÚ do 1. prosince 2014 vypracuje:

Formulář zprávy o případu (CRF): údaje budou shromažďovány na tištěné verzi CRF. Za vyplnění formulářů bude odpovědný zkoušející lékař nebo jím určený zástupce.

Databáze: Data budou vkládána online do systému, který zajistí šifrování dat, omezený přístup do databáze, denní zálohování a sledování úprav.

Plán správy dat (DMP) a plán ověřování dat (DVP), včetně procesu kontroly kvality k zajištění úplnosti, platnosti, konzistence, včasnosti a přesnosti.

Školení bude poskytnuto všem členům studijního týmu, kteří se podílejí na zadávání dat sběru dat, kontrole dat a monitorování.

Tým správy dat ČVUT bude provádět kontrolu dat a zpracovávat dotazy na týdenní bázi a sladit bezpečnostní databázi s klinickou databází.