Cílení na mezihemisférickou alfa koherenci s tACS k léčbě PMDD

Premenstruační dysforická porucha (PMDD) popisuje cyklický výskyt afektivních symptomů a výsledné poškození během luteální fáze menstruačního cyklu. Cílem experimentu je zjistit, zda transkraniální elektrická stimulace střídavým proudem (tACS) změní prefrontální alfa oscilační frekvence u žen s PMDD, jejíž narušení se podílí na jiných poruchách nálady. Sekundárním cílem je určit, zda fáze menstruačního cyklu ovlivní účinky tACS na oscilace alfa. Demonstrace „cílového zapojení“ (změny levých prefrontálních alfa oscilačních frekvencí s tACS) je nezbytným prvním krokem před tím, než se pokročí vpřed s následným výzkumem, který by otestoval, zda je tACS potenciální léčbou této poruchy – slibný výzkum u jiných poruch nálady naznačuje, že to možná.

Příčina PMDD je neznámá, morbidita je značná a zjištěná léčba je omezená co do účinnosti, protože 40 % žen s PMDD nereaguje na SSRI a mnoho dalších žen netoleruje vedlejší účinky vyvolané antidepresivy. Převládá PMDD (6–8 % žen v reprodukčním věku), je doprovázena značnou nemocností, a proto představuje významný problém veřejného zdraví. Podle World Health Calculations je PMDD spojeno se 4,5 miliony let života přizpůsobených zdravotnímu postižení jen v USA. Odůvodnění testování, zda tACS odlišně mění zapojení cíle ve folikulární versus luteální fázi menstruačního cyklu, je popsáno níže.

Rozdílné účinky na kortikální aktivitu: Důvodem pro testování, zda tACS odlišně mění zapojení cíle ve folikulární versus luteální fázi menstruačního cyklu, je následující: 1) Role hormonů: I když existuje jen málo důkazů o ovariální dysfunkci u PMDD, roli pro Reprodukční hormony jsou jasně zahrnuty, protože naše vlastní práce a práce jiných ukázaly, že potlačení funkce vaječníků vede k úplnému ústupu symptomů u většiny žen s PMDD, zatímco přidání zpětných gonadálních hormonů vede k návratu symptomů u žen s PMDD. PMDD, bez příznaků pozorovaných u kontrol. Jak estradiol, tak progesteron se v tomto paradigmatu zdají být schopné urychlit destabilizaci nálady. Nedávno dokončené studie z naší skupiny dále prokazují, že kontinuální podávání hormonů po dobu delší než jeden měsíc vede k trvalé remisi symptomů následně po počáteční precipitované epizodě. Zdá se tedy, že dysforické stavy nálady u PMDD jsou vyvolány spíše normálními změnami gonadálních hormonů než vystavením zvýšeným hladinám hormonů (tj. ženy s PMDD jsou rozdílně citlivé na dysregulační účinky reprodukčních steroidů).

Ačkoli existuje značná literatura prokazující účinky reprodukčních steroidů a potažmo menstruačního cyklu na kortikální aktivitu, obvykle popisované účinky jsou u žen s PMDD narušeny. Příklady zahrnují následující: 1) u normálních žen je aktivace mediálního orbitofrontálního kortexu během luteální fáze snížena a afektivní valence stimulu, na který reaguje, je obrácena (tj. reaguje pouze na negativní stimuly spíše než na pozitivní stimuly ke kterému dochází během folikulární fáze). Tyto změny u žen s PMDD chybí. 2) u normálních žen během luteální fáze dochází ke zvýšení kortikální inhibice - předpokládaný efekt aktivačních účinků GABA receptoru progesteronového metabolitu allopregnanolonu. Tento účinek u žen s PMDD chybí. Data na zvířatech i lidech dále naznačují roli narušené kortikální odpovědi na neurosteroidy odvozené od progesteronu u PMDD. Náhlé změny hladin alopregnanolonu (jak k nim dochází na začátku luteální fáze se zvyšujícími se hladinami progesteronu) tedy vedou u hlodavců k subkortikální dráždivosti a dráždivosti, zatímco eliminace změn v neurosteroidech odvozených od progesteronu (s inhibicí syntézy neurosteroidů) úspěšně zabraňuje vzniku dysforického stavu u PMDD.

Aktivace diferenciální sítě: Psychiatrické poruchy charakterizované dysregulací afektivního stavu – deprese a PMDD – jsou stále více rozpoznávány, stejně jako „síťové poruchy“, u kterých aberantní elektrická signalizace ve velkých neuronových sítích zprostředkovává klinické symptomy. Nedávné studie dokumentovaly zhoršenou rovnováhu v aktivaci mezi levým a pravým prefrontálním kortexem u pacientů s PMDD. Zejména, podobně jako u velké depresivní poruchy, je rovnováha mezi alfa oscilační silou v levé a pravé hemisféře u pacientů s PMDD posunuta směrem doleva. Přítomnost alfa oscilací odpovídá relativnímu poklesu neuronální aktivity (inverzní vztah). Taková asymetrie alfa posunutá doleva proto svědčí pro hypoaktivaci levé hemisféry – běžný nález v zobrazovacích studiích pacientů s MDD. Vzhledem k tomu, že tato asymetrie se zhoršuje během luteální, ale nikoli folikulární fáze (odpovídající časovému průběhu prezentace symptomů u PMDD, předpokládáme, že úspěšná normalizace alfa oscilací u žen s PMDD by byla přijatelným přístupem k nápravě symptomů. Tento zásah na úrovni sítě lze provést stimulací mozku aplikací slabých elektrických proudů, což je neinvazivní přístup k modulaci vnitřní dynamiky kortikální sítě. Výhoda tohoto přístupu je dvojí: je nefarmakologický a tím se vyhne jinak doprovodným vedlejším účinkům; a poskytne na systémové úrovni pohled na patofyziologii, která je základem dysregulace stavu nálady.

Stimulace mozku konstantními elektrickými proudy aplikovanými na pokožku hlavy (tDCs) moduluje neuronální excitabilitu u lidí. Stimulace transkraniálního proudu se sinusovým průběhem stimulace (transkraniální stimulace střídavým proudem, tACS) pravděpodobně zvyšuje kortikální oscilace frekvenčně specifickým způsobem. Již dříve bylo prokázáno, že mechanismy slabých elektrických polí generovaných tDCS a tACS interagují s aktivitou kortikální sítě změnou struktury časové aktivity elektrické signalizace v kůře. V této studii budeme posuzovat, zda tACS sníží levý frontální alfa výkon (8-12 Hz) a zda se rozsah poklesu liší podle fáze menstruačního cyklu. Průzkumným cílem bude prozkoumat závažnost symptomů PMDD shromážděných denně během stimulačního cyklu a porovnat tuto závažnost se základními hodnoceními symptomů shromážděnými během diagnostické studie PMDD, ze které budou tito účastníci vybráni. Důvodem pro tuto stimulaci jsou známé deficity v celkové struktuře kortikální aktivity v tomto frekvenčním pásmu u pacientů s poruchami nálady a dříve prokázané klinické přínosy tDCS při léčbě poruch nálady. V této studii použijeme cílenější křivky stimulace použitím bilaterálního tACS namísto tDCS. Předpokládáme, že tato volba sofistikovanějšího tvaru vlny, která přímo zlepšuje synchronizaci mezi dvěma hemisférami, může být efektivnější při zapojení cíle. tDCS moduluje celkovou úroveň aktivity cílové kortikální oblasti nespecifickým způsobem. Zde však navrhujeme vyhodnotit specifičtější stimulační modalitu, tACS, (10 Hz stimulační frekvence), u které bylo prokázáno, že selektivně zvyšuje kortikální alfa rytmy. Vzhledem k tomu, že vybraná populace pacientů údajně vykazuje specifické deficity ve frekvenčním pásmu alfa, náš přístup ke stimulaci poskytne cílenější, a proto možná i účinnější manipulaci.

Historie protokolu: Tento protokol byl původně navržen k testování terapeutické účinnosti tACS u PMDD ve dvojitě zaslepené, randomizované, falešně kontrolované, zkřížené studii 5 relací tACS. Nebyli jsme schopni najmout subjekty, což bylo do značné míry způsobeno mnoha denními požadovanými léčebnými sezeními. Následně jsme změnili primární zaměření studie na určení, zda jediné sezení tACS vyvolalo levé prefrontální kortikální alfa oscilace a jejich snížením snížilo alfa asymetrii. Dále jsme se zeptali, zda je tento účinek závislý na fázi menstruačního cyklu.