Studie olaparibu a temozolomidu u pacientů s recidivujícím malobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby byli způsobilí k účasti ve studii. Kritéria způsobilosti platí pro část studie fáze I i fáze II.
• Účastník musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený malobuněčný karcinom plic a nemusí být kandidátem na potenciálně kurativní terapii.
• Přítomnost měřitelného onemocnění (RECIST 1.1): Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.
• Malobuněčný karcinom plic musel radiograficky progredovat po standardní předchozí chemoterapii na bázi platiny (cisplatina a/nebo karboplatina). Je povolen libovolný počet intervalů před terapií. Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapii a ozařování na bázi platiny pro omezené stádium SCLC a následně se u nich rozvinulo relapsující onemocnění, jsou způsobilí, pokud byla léčba na bázi platiny podána během 12 měsíců před dobou relapsu.
• Účastník (muž/žena) musí být starší 18 let.

• Účastník musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Účastník musí mít předpokládanou délku života ≥ 16 týdnů.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od počáteční dávky olaparibu a temozolomidu A musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (viz bod 5.5) po celou dobu své účasti ve studii a po dobu nejméně 3 měsíce po poslední dávce olaparibu a temozolomidu, NEBO potvrzeno před léčbou v den 1 jako postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní. Postmenopauza je definována jako:

  • amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby,
  • Hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let,
  • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem,
  • chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).
• Účastník je ochoten dodržovat protokol po dobu trvání studie a podstoupit léčbu a plánované návštěvy a vyšetření včetně sledování. Účastník musí získat předchozí souhlas od pojišťovny k úhradě perorálního temozolomidu po dobu trvání studie nebo souhlasit s tím, že si perorální temozolomid hradí sám.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie. Kritéria vyloučení se vztahují jak na část studie fáze I, tak fáze II.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Předchozí zápis do současného studia.
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 21 dnů před první dávkou olaparibu a temozolomidu.
• Účastníci, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (kromě paliativních důvodů) do 2 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou olaparibem a temozolomidem.

• Účastníci mají přerušit používání následujících tříd inhibitorů CYP3A4. Pacienti, kteří užívají tyto léky, jsou způsobilí, pokud před zahájením léčby olaparibem a temozolomidem dojde k vymývacímu období minimálně 7 dní.

  • Azolová antimykotika
  • Makrolidová antibiotika
  • Inhibitory proteázy
• Přetrvávající klinicky významné toxicity (>=CTCAE v. 4.0 stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Účastníci s dříve zdokumentovanou diagnózou myelodysplastického syndromu (MDS) (nebo jakékoli dysplastické morfologie leukocytů svědčící pro MDS) nebo akutní myeloidní leukémie.
• Účastníci se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. U všech pacientů je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT nebo MRI. Účastníci s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni předchozí radiační terapií a jsou stabilní při následném skenování, jsou povoleni. Jsou povoleni účastníci s neléčenými možnými mozkovými metastázami, které jsou v době screeningu nové, jsou < 1 cm a jsou asymptomatické. Účastník může dostávat kortikosteroidy, pokud byly zahájeny a ve stabilní dávce alespoň 28 dní před léčbou.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Účastníci uvažovali o nízkém zdravotním riziku v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné prodloužení QTc > 470 ms, nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní alespoň 28 dní před vstupem do studie), rozsáhlá bilaterální plicní onemocnění s méně než 20 % předpokládané funkce plic pomocí DLCO (testování kapacity difúze plic) nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Účastníci, kteří nebyli schopni spolknout perorálně podaný lék, a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku.
• Těhotné nebo kojící ženy. Všichni pacienti (muži i ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce, jak je definováno v bodě 5.5. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze a je o nich známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a dostávají antivirovou léčbu. Základní testování není vyžadováno.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou B nebo C. Základní testování není nutné.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Pacienti s nekontrolovanými záchvaty.
• Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
• Pacienti se současnou a symptomatickou pneumonitidou nebo rozsáhlým bilaterálním plicním onemocněním na CT vyšetření s vysokým rozlišením.
• Pacienti s transfuzí plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně.
• Pacienti s aktivní, nekontrolovanou infekcí.
• Pacienti, kteří potřebují pokračovat v léčbě jakýmikoli zakázanými léky uvedenými v části 5.6
• Pacienti, kteří nedokončili odpovídající vymývací období pro zakázané léky v části 5.6