Studie klinické účinnosti a bezpečnosti tosedostatu u MDS (IST-CTI-MDS)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
2. Minimálně 18 let s patologicky potvrzeným MDS (<20 % blastů v kostní dřeni, periferní krvi nebo obojí) během 6 týdnů před screeningem podle klasifikace WHO

3. Musí dostat alespoň 4 cykly léčby na bázi decitabinu nebo 6 cyklů léčby na bázi azacitidinu a musí být buď refrakterní, relabující po předchozí léčbě oběma látkami nebo ji netolerují.

   • Primární selhání/refrakterní: Stabilní nebo zhoršující se onemocnění po minimálně 4 cyklech léčby na bázi decitabinu nebo 6 cyklech léčby na bázi azacitidinu
   • Sekundární selhání/relaps: Zvýšení počtu blastů v kostní dřeni nebo ztráta hematologické odpovědi po počáteční léčebné odpovědi s terapií založenou na hypomethylačních látkách
   • Intolerance: Nesnášenlivost léčby na bázi hypometylačních činidel bez ohledu na počet dokončených cyklů a klinickou odpověď

4. Progrese (podle kritérií IWG z roku 2006) kdykoli po zahájení subkutánní nebo intravenózní léčby azacitidinem nebo decitabinem podle označení během posledních 2 let, definovaná takto:

   • U pacientů s <5% BMBL, ≥ 50% zvýšení BMBL na >5% BMBL
   • U pacientů s 5–10 % BMBL, ≥ 50 % zvýšení BMBL na > 10 % BMBL
   • U pacientů s 10–20 % BMBL, ≥ 50 % zvýšení BMBL na > 20 % BMBL
   • U pacientů s 20–30 % BMBL, ≥ 50 % zvýšení BMBL na > 30 % BMBL
   • Kterákoli z následujících možností:
   • ≥ 50% pokles od maximálních úrovní remise/odpovědi u granulocytů nebo PLT
   • Snížení koncentrace Hgb o ≥2 g/dl
   • Závislost na transfuzi, definovaná jako podání alespoň 4 jednotek erytrocytů v posledních 8 týdnech před screeningem (pacienti musí mít před transfuzí hodnoty Hgb < 9 g/dl, aby bylo možné zvážit), při absenci jiného vysvětlení.
5. Nereagoval na transplantaci BM, recidivoval po ní, není způsobilý nebo se rozhodl neúčastnit se transplantace BM
6. Pacienti s MDS s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem MDS pomocí IPSS-R musí být závislí na transfuzi, s potřebou koncentrovaných červených krvinek ≥ 2 jednotky/měsíc
7. Vysadit azacitidin nebo decitabin alespoň na 2 týdny, vysadit všechny ostatní léčby MDS alespoň na 4 týdny. Filgrastim (G-CSF) a EPO jsou povoleny před a během studie, jak je klinicky indikováno
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3

9. Subjekty musí mít odpovídající jaterní a renální funkce včetně následujících:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (při absenci Gilbertova syndromu)
   • AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu
10. Musí mít přijatelné zotavení z klinicky významné nehematologické toxicity po předchozí léčbě.
11. Musí mít životnost minimálně 2 měsíce
12. Screening ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 50 %, jak je dokumentováno transtorakálním echokardiogramem (TTE)
13. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem musí používat přijatelné antikoncepční metody (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu trvání studie a pokračovat v tom ještě další 3 měsíce poté. konec léčby tosedostatem. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
14. Schopnost dodržovat všechny studijní postupy během studie včetně všech návštěv a testů
15. Ochota dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu
16. Pacient musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost AML (≥20 % blastů v kostní dřeni, periferní krvi nebo obojím)
2. Přítomnost vážného onemocnění, zdravotního stavu nebo jiné anamnézy zahrnující srdce, ledviny, játra nebo jiný orgánový systém, včetně abnormálních laboratorních parametrů, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušovaly účast subjektu na studie nebo s interpretací výsledků.
3. Máte známé aktivní onemocnění centrálního nervového systému nebo aktivní, nekontrolovanou, klinicky významnou infekci (infekce)
4. Mít jiné aktivní malignity (včetně jiných hematologických malignit) nebo jiné malignity během 12 měsíců před zařazením, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo cervikální intraepiteliální neoplazie
5. Dostáváte jakoukoli jinou zkoumanou terapii nebo protokolem zakázanou terapii
6. podstoupil(a) předchozí léčbu tosedostatem
7. Těhotné nebo kojící ženy
8. Jakýkoli předchozí nebo současně existující zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí subjektu ve studii
9. Psychiatrické poruchy nebo změněný duševní stav znemožňující pochopení procesu informovaného souhlasu a/nebo dokončení nezbytných studijních postupů

10. Významné* kardiovaskulární onemocnění definované jako:

    • Aktivní srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Symptomatické onemocnění koronárních tepen
    • Nekontrolovaná nebo klinicky významná arytmie, angina pectoris, městnavé srdeční selhání
    • Přítomnost klinicky významného onemocnění srdečních chlopní
    • Přítomnost klinicky významné poruchy vedení na screeningovém EKG
    • Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický TK >160 mmHg, diastolický >90 mmHg při opakovaných měřeních) navzdory adekvátní léčbě
    • Klinicky významná fibrilace síní * Stupeň 3/4 v klasifikaci CTCAE v4.0 by byl obecně považován za klinicky významný, i když toto posouzení musí učinit zkoušející.
11. LVEF ≤ 50 %
12. Základní troponin I a natriuretický peptid typu B > stupeň I
13. Předchozí expozice kardiotoxické látce, jako je antracyklin, do 3 měsíců od zařazení
14. Současné užívání léků prodlužujících QT/QTc interval s výjimkou antibiotik, antimykotik a dalších antimikrobiálních látek používaných jako standardní péče při léčbě a prevenci infekce a/nebo jiných podobných léků klinicky indikovaných pro péči o pacienty. Je-li nutné použití souběžné medikace s potenciálem prodlužovat QT interval, musí být EKG zopakováno 4 hodiny po dávce v den 1, v den 3 a v den 7, a pokud je to klinicky indikováno, vzhledem k zahájení podávání přípravku s potenciálem prodloužit QT .
15. Gastrointestinální poruchy, které mohou interferovat s vstřebáváním léku
16. Aktivní závažná infekce nebo sepse
17. Klinicky významné intersticiální plicní onemocnění