Studie fáze 2 MPDL3280A v kombinaci s CDX-1401 u NY-ESO 1 (+) IIIB, IV nebo recidivujícího nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

A. Podepsaný informovaný souhlas B. Schopnost dodržovat protokol C. Věk ≥18 let D. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný, lokálně pokročilý nebo metastatický (tj. stadium IIIB, které není způsobilé pro definitivní chemoradioterapii, stadium IV nebo recidivující) NSCLC (podle the American Joint Committee / AJCC staging system) E. Measurable disease, jak je definováno v RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za cílové léze, pokud po ozáření jasně progredují.

F. Pacienti bez předchozí chemoterapie a léčení pacienti budou způsobilí, bez omezení počtu předchozích terapií. Pacienti s NSCLC, o kterých je známo, že mají přeuspořádání ALK nebo mutaci EGFR, o které je známo, že jsou citliví na inhibitory tyrozinkinázy (TKI) schválené FDA, jsou způsobilí pouze po progresi onemocnění (během nebo po léčbě) nebo nesnášenlivosti k FDA schválenému EGFR TKI nebo ALK. TKI, resp.

G. Pozitivní exprese NY-ESO-1 pomocí RT-PCR a/nebo IHC bude vyžadována pro vstup, jak bylo stanoveno analýzou v centrální laboratoři studie.

H. Alespoň jeden nádor podléhající excizní, jádrové nebo klešťové (transbronchiální) biopsii. Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před zahájením léčby a po 3. injekci CDX-1401. Navíc prvních 12 zařazených pacientů musí souhlasit s provedením třetí biopsie nádoru po 3. infuzi MPDL3280A.

I. Stav výkonu ECOG 0 až 2 J. Pro pacientky ve fertilním věku a pacienty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s použitím vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce zkušební terapie. Vysoce účinná antikoncepce je antikoncepce s mírou selhání < 0,1 %. Antikoncepční pilulky samy o sobě takové míry nedosahují.

K. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:

• ANC ≥1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
• Počet krevních destiček ≥100 000/μl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl (Pacientům lze podat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium)
• AST, ALT a ALP ≤ 2,5 x ULN, s následujícími výjimkami: Pacienti s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 x ULN; Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤5 x ULN
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu ≤ 3 x ULN)
• INR a aPTT≤1,5 x ULN (To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měli mít stabilní dávku)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

Kritéria vyloučení:

A. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání inhalačních steroidů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 3 let) nebudou ze studie vyloučeny.

B. Generalizované dermatologické stavy (jako jsou alergické reakce, infekce, otoky nebo jizvy), které neumožňují podávání studovaného léku na místo normální kůže nebo hodnocení lokalizovaných nežádoucích účinků.

C. Symptomatické nebo neléčené metastázy do CNS. Pacienti s anamnézou léčených asymptomatických metastáz do CNS jsou vhodní za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria: Žádné známky přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením zkušební terapie. Žádná trvalá potřeba dexametazonu jako terapie onemocnění CNS; jsou povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce. Dokončené stereotaktické ozařování alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den nebo ozařování celého mozku alespoň 2 týdny před 1. cyklem, 1. den D. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu v dávkách > 10 mg (nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů), cyklofosfamid, takrolimus, sirolimus, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky protinádorového nekrotického faktoru [anti-TNF] během 2 týdnů před podáním CDX-1401 (inhalační nebo topicky aplikované steroidy a akutní a chronické standardní dávky NSAID jsou povoleny. Náhradní steroidy jsou také povoleny).

E. Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou povoleny následující výjimky:

• Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
• TKI schválené pro léčbu NSCLC byly ukončeny > 7 dní před cyklem 1, dnem 1. Základní sken musí být získán po ukončení předchozích TKI.

F. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem během 28 dnů před zařazením; jsou povoleny následující výjimky:

- Neschválené/experimentální TKI přerušeny 14 dní před cyklem 1, 1. den G. Známá infekce HIV, HBV nebo HCV. Pacienti s předchozí expozicí hepatitidě, ale bez známek aktivní nebo chronické infekce, mohou být způsobilí.

H. Aktivní systémová infekce vyžadující systémovou léčbu antibiotiky během 72 hodin před první dávkou studijní léčby I. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly compliance s požadavky na studium J. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. K. Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího učiní podávání studovaného léku pro pacienta nebezpečným nebo by zatemnil výklad nežádoucích účinků.

L. Předchozí podávání vakcinační terapie zaměřené na NY-ESO-1 M. Předchozí léčba terapií blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA4, anti-PD-1 a anti-PD-L1