Kombinace vemurafenibu a kobimetinibu u mutovaného melanomu BRAF s metastázami v mozku (CONVERCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Histologicky potvrzený metastatický kožní melanom, mukózní melanom nebo melanom neznámého primárního původu (stadium IV).
3. Zdokumentovaná mutace BRAFV600 určená v nemocničním centru specializovaném na molekulární genetiku rakoviny, která je certifikována francouzským národním institutem pro rakovinu (INCa).
4. Přítomnost mozkových metastáz (BM), u kterých chirurgická resekce není rozumnou léčebnou možností, ale které mohou být přístupné léčbě cílenou terapií, bude rozhodnuto na setkání onkodermatologického a/nebo neuroonkologického multidisciplinárního týmu (MDTM).
5. Alespoň jedna měřitelná BM v alespoň jednom rozměru mezi 5 a 40 mm na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) s gadoliniem (upravený RECIST 1.1).
6. Pacienti, kteří dříve dostávali během metastatické fáze maximálně dvě systémové terapie, s výjimkou BRAF, inhibitorů kinázy Map ERK (MEK) nebo inhibitorů kinázy regulované extracelulárním signálem (ERK) nebo pan-inhibitorů tyrozinkinázy (TKI); předchozí léčba ipilimumabem je povolena, pokud mají pacienti zdokumentovanou cerebrální progresi 12 týdnů po poslední injekci léčby a pokud MRI potvrdí progresi alespoň o 4 týdny později. Mezi poslední dávkou ipilimumabu a prvním podáním studované léčby musí být dodrženo období alespoň 6 týdnů. Je povoleno předchozí ošetření anti-programovanou buněčnou smrtí (PD)-1 nebo anti-PD ligandem 1 (PD-L1).
7. U pacientů, kteří podstoupili předchozí radioterapii celého mozku nebo radiochirurgii a/nebo operaci pro BM (kohorty B a C), průkaz významné progrese alespoň jedné léze podle kritérií RECIST 1.1, . po uplynutí alespoň 4 týdnů od ukončení této léčby a MRI při zařazení musí prokázat významnou progresi alespoň jedné léze podle kritérií RECIST 1.1.
8. Pacienti se symptomatickou nebo asymptomatickou BM.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Pacienti se musí zotavit ze všech vedlejších účinků (stupeň ≤ 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), verze 4.03) své nejnovější systémové nebo lokální léčby ( kromě alopecie).
11. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů, které jsou specifické pro hodnocení a nejsou postupy (vyšetřeními) prováděnými jako součást běžné péče o pacienta.
12. Pacienti ochotní a schopní dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další zkušební postupy.
13. Negativní sérový těhotenský test do 10 dnů od první dávky studované léčby u žen ve fertilním věku. Ženy, které nemohou otěhotnět, mohou být zařazeny, pokud jsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální po dobu ≥ 1 roku.
14. Plodní muži a ženy musí používat účinnou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 6 měsíců po posledním podání studované léčby. Účinné metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jako jsou injekční implantáty kombinované s perorální antikoncepcí nebo nitroděložními tělísky, nebo jako úplná abstinence v případech, kdy životní styl pacienta zajišťuje compliance.
15. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce do 14 dnů od podání léčby:

Hematologické Leukocyty > 2,0 x 109/L Neutrofily > 1,0 x 109/L Hemoglobin (transfuze povolena) > 9 g/dl Krevní destičky > 100 x 109/L Játra Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) (< 3,0 mg/ dL pro pacienty s Gilbertovým syndromem) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, pokud jsou jaterní metastázy) Alkalická fosfatáza (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN, pokud existuje metastázy v játrech nebo kostech) Ledvinová clearance kreatininu nebo kreatininu < 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)

Kritéria vyloučení:

1. Uveální melanom. Pacienti s mukózním melanomem nebo melanomem neznámého primárního původu jsou způsobilí, pokud je potvrzena mutace BRAFV600.
2. Symptomatické nebo difúzní leptomeningeální postižení.
3. Příznaky nekontrolovaného intrakraniálního tlaku. Vylučovacím kritériem je zvýšení dávky kortikosteroidu během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti užívající kortikosteroidy a pacienti s intermitentními záchvaty mohou být zařazeni, pokud byla dávka kortikosteroidů a antiepileptické léčby stabilní alespoň 2 týdny před zařazením.
4. Indikace k urgentní neurochirurgii nebo radioterapii.
5. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly léčeny do úplné remise nebo neléčené chronické lymfoidní leukémie stadia I.
6. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
7. Předchozí léčba inhibitory BRAF, MEK nebo ERK nebo pan-TKI.
8. Současné podávání jakýchkoliv protirakovinných terapií jiných než těch, které jsou podávány v této studii.
9. Léčba jakýmkoli cytotoxickým a/nebo hodnoceným lékem nebo cílenou terapií do 4 týdnů od první dávky studijní léčby nebo ipilimumabem, imunoterapií anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 do 8 týdnů od studijní léčby a/nebo ozařováním terapie do 2 týdnů od studijní léčby.
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Refrakterní nauzea a zvracení, střevní malabsorpce nebo významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci nebo způsobila neschopnost polykat tablety.
12. Ulcerózní kolitida, erozivní ezofagitida nebo gastritida, infekční nebo zánětlivé onemocnění střev, divertikly nebo jiné gastrointestinální stavy zvyšující riziko perforace.

13. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • infarkt myokardu,
    • těžká/nestabilní angina pectoris,
    • symptomatické městnavé srdeční selhání (stupeň New York Heart Association ≥2),
    • cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka,
    • plicní embolie,
    • hypertenze > 2 stupně nekontrolovaná léky.
14. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie ≥ 2. stupně (NCI-CTCAE verze 4.03).
15. Korigovaný interval QT (cQT) ≥ 450 ms a ejekční frakce levé komory (LVEF) pod dolní hranicí normálu (LLN) nebo < 50 % (scintigrafie nebo ultrazvuk).

16. Anamnéza, rizikový faktor nebo retinální patologie, která zvyšuje riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR): důkaz retinální patologie, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, nebo anamnéza odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatie nebo trombóza retinální žíly. Rizikové faktory pro RVO jsou uvedeny níže:

    • nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem > 21 mm Hg,
    • Sérový cholesterol ≥ 2. stupně (≥ 7,75 mmol/l),
    • Hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně (≥ 3,42 mmol/l),
    • Hyperglykémie (nalačno) ≥ 2. stupeň (≥ 8,9 mmol/l).
17. Závažné nebo nekontrolované zdravotní poruchy, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost pacienta dodržovat protokol nebo narušit interpretaci výsledků studie.
18. Pacienti pod opatrovnictvím nebo kurátory, udržování spravedlnosti, neinformovaní o diagnóze, neschopní splnit studijní lékařské požadavky z geografických, sociálních nebo psychických důvodů.
19. Pacienti s abnormálními krevními testy elektrolytů (Ca, Mg, K a Na), které nebylo možné upravit.