Pilotní zkouška alogenní transplantace krve nebo dřeně pro primární imunodeficience

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – PŘÍJEMCE:
• Pacienti jsou starší nebo rovní 4 až 75 let

• PID se považuje za dostatečně závažnost v minulosti k tomu, aby zaručila allo BMT, splněním dvou níže uvedených kritérií:

  1. PID, jak je definováno identifikovaným genetickým defektem, nebo v případě nepřítomnosti genetické mutace spojené s PID, pacienti s imunitním defektem potenciálně přístupným allo BMT, kteří splňují níže uvedená kritéria klinické anamnézy, mohou být způsobilí po diskusi s PI.

     • Mutace by měly být potvrzeny v laboratoři certifikované CLIA, pokud je takové testování dostupné.
     • Pacienty bez mutace musí PI považovat za způsobilé a vhodné pro allo BMT. Někteří pacienti mohou splňovat níže uvedená kritéria klinické anamnézy, ale nebudou vhodní, pokud se má za to, že jejich klinická anamnéza je způsobena stavem kromě imunitního defektu. Navíc pacienti s PID mírné závažnosti, jako jsou pacienti se selektivním deficitem IgA, mohou splňovat alespoň dvě kritéria klinické anamnézy, ale mohou být považováni za nevhodné pro allo BMT PI, pokud se domnívá, že rizika postup převáží závažnost onemocnění.

  2. Klinická anamnéza alespoň dvou z následujících:

     • Život ohrožující, orgán ohrožující nebo těžce znetvořující infekce
     • Vleklé nebo opakující se infekce vyžadující neobvykle dlouhé nebo opakované cykly antibiotik
     • Infekce oportunním organismem
     • Chronické zvýšení hladiny v krvi (větší nebo rovné 2 dokumentovaným zvýšením za období 6 měsíců nebo déle) latentního viru (EBV, CMV, HHV6, HHV8 atd.)
     • Důkaz imunitní dysregulace, která se projevuje autoimunitním onemocněním, atopií, hemofagocytární lymfohistiocytózou/syndrom aktivace makrofágů, granulomy, splenomegalií nebo lymfadenopatií
     • Pacienti s hemofagocytární lymfohistiocytózou nebo syndromem aktivace makrofágů souvisejícím se základním lymfomem bez jiné klinické anamnézy naznačující primární imunodeficienci nebudou způsobilí
     • Hypogamaglobulinémie, dysglobulinémie nebo zhoršená odpověď na očkování
     • Hematologická malignita nebo lymfoproliferativní porucha
     • Tkáňová diagnóza by měla být potvrzena patologickým oddělením NCI, pokud jsou k dispozici předchozí biopsie
     • Malignita solidního nádoru nebo prekancerózní léze spojená s virem
     • Tkáňová diagnóza by měla být potvrzena patologickým oddělením NCI, pokud jsou k dispozici předchozí biopsie
• Dostupnost alespoň jednoho 7-8/8 (9-10/10) HLA-shodného příbuzného (kromě identického dvojčete) nebo nepříbuzného dárce nebo HLA-haploidentického příbuzného dárce
• Konsenzus mezi PI, klíčovými AI a konzultanty (podle potřeby), že korekce imunitního systému pacienta prostřednictvím BMT má potenciál zlepšit pacientovo zdraví, kvalitu života a/nebo očekávanou délku života, po zvážení pacienta s existující nehematopoetickou, potenciálně ireverzibilní orgánovou dysfunkcí

• Adekvátní funkce koncových orgánů, jak se měří:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) větší nebo rovna 40 % podle 2D echokardiogramu (ECHO) nebo MUGA, nebo frakce zkrácení levé komory větší nebo rovna 20 % podle ECHO u pacientů užívajících RIC nebo RIC-MMF nebo LVEF větší než nebo rovné 30 %, pokud má pacient radiologický důkaz vaskulitidy aorty, ledvin nebo koronární arterie.
  • Plicní funkční testy: DL(co) (korigované na hemoglobin) a FEV(1) vyšší nebo rovné 40 % předpokládané hodnoty pro ramena RIC a RIC-MMF; nebo u pediatrických pacientů, kteří nemohou provést funkční testy plic, by neměly být žádné známky klidové dušnosti, žádný požadavek na doplňkový kyslík a saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti. Výpočty budou založeny na hodnotách vykázaných v systému CRIS.
  • Bilirubin nižší nebo rovný 3,0 mg/dl (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou) u pacientů užívajících RIC nebo RIC-MMF; ALT a AST nižší nebo rovné 10násobku ULN u pacientů užívajících RIC nebo RIC-MMF. Pacienti, kteří jsou nad těmito prahovými hodnotami bilirubinu, ALT nebo AST, mohou být způsobilí pro ramena RIC nebo RIC-MMF, pokud je vyhodnotí hepatolog, který považuje abnormality jaterních testů za potenciálně reverzibilní po transplantaci kostní dřeně.
  • Odhadovaná clearance kreatininu vyšší nebo rovna 40 ml/min/1,73 m(2), vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pro dospělé a Schwartzova vzorce pro dětské pacienty, pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní horní hranicí normálu
• Stav výkonnosti Karnofsky nebo Lansky vyšší nebo rovný 60 % nebo stav výkonnosti ECOG 2 nebo méně
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Není těhotná ani nekojí. Vzhledem k tomu, že terapeutická činidla použitá v této studii mohou být škodlivá pro plod, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a nejméně jeden rok po ukončení studie. BMT. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Stav onemocnění: Pacienti s malignitou mají být odesláni v remisi k vyhodnocení, s výjimkou případů malignity související s virem, kterou lze odeslat kdykoli. Pokud má pacient progresivní onemocnění nebo se dárce po zařazení stane nedostupným, bude pacient poslán zpět k léčbě ke svému primárnímu hematologovi-onkologovi. Pokud tento postup není v nejlepším zájmu pacienta podle klinického úsudku PI, pak může pacient dostat standardní léčbu maligního onemocnění podle současné studie, i když by to mělo být pouze jako most k transplantaci. Pokud se v některém z těchto nastavení ukáže, že pacient nebude schopen přistoupit k transplantaci, musí studii opustit. Pacienti, kteří dostávají standardní terapii, budou informováni o terapii, souvisejících rizicích, potenciálních přínosech, alternativách k navrhované terapii a dostupnosti stejné léčby jinde, mimo výzkumný protokol.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – PŘÍJEMCE:

• Pacienti, kteří dostávají jakákoli jiná zkoumaná činidla, s výjimkou virově specifických cytotoxických T-buněk k léčbě virové infekce/reaktivace před allo BMT.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky (cyklofosfamid, busulfan, pentostatin, sirolimus, MMF, G-CSF) použité ve studii
• Aktivní psychiatrická porucha, která může ohrozit soulad s transplantačním protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas
• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním, s výjimkou případů malignit spojených s virem s postižením CNS, kdy může mít pacient prospěch z transplantace ke kontrole maligního onemocnění.
• Mutace MAGT1 a aktivní potřeba užívat antiagregancia a/nebo terapeutickou antikoagulaci, kterou nelze během aplazie přerušit.
• HIV pozitivní nebo jiná získaná imunodeficience, která, jak je určena PI, interferuje s hodnocením závažnosti PID a/nebo přisouzením klinických projevů imunodeficience PID.
• Nedostatek adekvátního potenciálu centrálního žilního přístupu

Kritéria pro zařazení (související dárce):

• Věk vyšší než 4
• Příbuzný dárce považovaný za vhodného a způsobilého a ochotný darovat na základě klinických hodnocení, který je navíc ochotný darovat vzorky krve, moči a dřeně pro výzkum. Příbuzní dárci budou hodnoceni v souladu se stávajícími Standardními politikami a postupy pro stanovení způsobilosti a vhodnosti pro klinické dárcovství. Upozorňujeme, že účast v této studii je nabízena všem příbuzným dárcům, ale není vyžadována pro klinické dárcovství, takže je možné, že ne všichni příbuzní dárci se do této studie zapíší.

Kritéria vyloučení (související dárce):

Žádný

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – NESPOUZÍCÍ DÁRC:

• Věk vyšší než 18
• Nepříbuzní dárci budou hodnoceni v souladu se stávajícími standardními politikami a postupy NMDP, které jsou k dispozici na: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/, s výjimkou dodatečného požadavku na testování sérostatu EBV. Upozorňujeme, že účast v této studii je nabízena všem nepříbuzným dárcům, ale není vyžadována pro klinické dárcovství, takže je možné, že ne všichni nepříbuzní dárci se do této studie zapíší.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – NESPŘIZUJÍCÍ DÁRC:

-Nepříbuzní dárci: nekvalifikování se jako dárce Národního programu dárcovství dřeně (NMDP) podle současných standardů NMDP dostupných na: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/.