Neoadjuvantní zaváděcí studie s TAK-228 následovaná letrozolem/TAK-228 u žen s vysokým rizikem ER+/HER2- rakovina prsu

Kritéria pro zařazení

Každý pacient musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby mohl být zařazen do studie:

1. Ženy po menopauze ≥18 let s klinickým stádiem I-IV, ER pozitivní / HER2 negativní, karcinom prsu, který bude řešen chirurgickou resekcí.

   Subjekt je po menopauze, pokud:

   • V minulosti prodělala bilaterální ooforektomii
   • Věk je 60 nebo více
   • Věk je pod 60 let, ale měla alespoň 12 měsíců nebo amenoreu a s hladinami folikuly stimulujícího hormonu i estradiolu v postmenopauzálním rozmezí. Léčba hormonem uvolňujícím luteinizační hormon není v této studii povolena pro indukci ovariální suprese.

   Pacienti s metastatickým onemocněním při diagnóze jsou způsobilí, pokud je to klinicky vhodné.

   Pacient musí mít provedenou základní MRI jako standardní péči, kterou lze použít k výpočtu vzdálenosti (vzdáleností) nejdelšího rozměru (rozměrů) primárního nádoru (nádorů).

2. Histologická dokumentace karcinomu prsu jádrovou jehlou nebo incizní biopsií.
3. Velikost nádoru musí být ≥ 2 cm v nejdelším rozměru.

4. Pacienti musí mít vysoké riziko recidivy, které bude definováno během období screeningu před léčbou jako splňující jedno z následujících kritérií:

   1. Histologicky pozitivní ložisko uzlin ≥0,2 mm
   2. Histologický stupeň 3
   3. Peritumorální lymfatická céva nebo vaskulární invaze
   4. Oncotype Dx skóre 25 nebo vyšší
5. Invazivní karcinom musí být HER2-low, definovaný jako IHC 0-1+, nebo s poměrem FISH <1,8, pokud je IHC 2+ nebo pokud IHC nebyla provedena.
6. Invazivní rakovina musí být pozitivní na estrogenový receptor alfa (ER), definovaná jako ER barvení pomocí IHC u ≥ 10 % maligních nádorových buněk.
7. Odesílající lékařský onkolog musí subjekt považovat za vhodného pro neoadjuvantní endokrinní terapii.
8. Subjekt musí souhlasit se 4 měsíci (120 dny) neoadjuvantní léčby TAK-228 a letrozolem, musí mu být odebrány vzorky krve a moči, musí být provedeny výzkumné biopsie nádoru na začátku a po 10 dnech léčby TAK-228 a musí se opakovat MRI prováděná před operací (MRI je součástí běžné klinické péče).
9. Stav výkonu ECOG 0-1.
10. Předpokládaná délka života 12 měsíců nebo déle.

11. Přiměřená hematologická, jaterní, ledvinová a glykemická funkce:

    1. Přiměřená rezerva kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl;
    2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza-AST/SGOT a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN
    3. Renální: clearance kreatininu ≥50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gault ze sérového kreatininu nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin);
    4. Metabolické: glukóza v séru nalačno (≤ 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl;
12. Schopnost polykat perorální léky a udržovat prázdný žaludek dvě hodiny před dávkou TAK-228 a jednu hodinu po podání.
13. Schopnost dát informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

Do studie nebudou zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií:

1. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
2. Jakákoli jiná předchirurgická léčba rakoviny prsu.
3. Předchozí antiestrogenová terapie během posledních 5 let.
4. Předchozí léčba inhibitorem mTOR, AKT nebo PI3K.
5. Léčba během posledních dvou let bisfosfonátem nebo inhibitorem Rank ligandu.
6. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci TAK-228. Kromě toho jsou vyloučeni také jedinci s střevními průduchy.
7. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako HbA1c > 7 %. Subjekty s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou povoleny v této studii, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.

8. Anamnéza některého z následujících onemocnění během posledních 6 měsíců před vstupem do studia:

   1. Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury.
   2. Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně TIA a arteriálních revaskularizačních výkonů.
   3. Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie).
   4. Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu.
   5. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz příloha B).
   6. Plicní embolie.

9. Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění v době vstupu do studie, včetně:

   1. Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
   2. Plicní Hypertenze
   3. Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou ABG (arteriální krevní plyn) nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
   4. Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
   5. Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
   6. Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
   7. Základní prodloužení intervalu QT s korekcí rychlosti (QTc) (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsade de pointes) Důvěrné v03.01.2017 40
10. Léčba silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4 a CYP2C19 musí být přerušena alespoň 1 týden před podáním první dávky studovaného léku.(viz Dodatek C)
11. Zahájení léčby hematopoetickými růstovými faktory, transfuzemi krve a krevních produktů nebo systémovými kortikosteroidy (buď IV nebo perorálními steroidy, s výjimkou inhalátorů) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku (pacienti, kteří již dostávají erytropoetin na chronickém základě ≥ 4 týdny jsou způsobilé).
12. Jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.
13. Metastáza centrálního nervového systému (CNS).
14. Známá infekce virem lidské imunodeficience.
15. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.
16. Pacienti dostávající systémové kortikosteroidy (buď IV nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku.
17. Denní nebo chronické užívání inhibitoru protonové pumpy (PPI) a/nebo užívání PPI během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku.