Samostatný kobimetinib pro dospělé s histiocytárními poruchami

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená histiocytární porucha nebo histologické nálezy kompatibilní s histiocytární poruchou v kontextu potvrzujících radiologických nálezů potvrzených zařazujícím pracovištěm.

• Jedna z následujících:

  • Dokumentace mutace BRAF V600E a nemožnosti přístupu k inhibitoru BRAF nebo předchozí léčba inhibitorem BRAF byla přerušena kvůli nesnesitelným vedlejším účinkům nebo toxicitě před progresí, -OR-
  • Dokumentace mutačního stavu divokého typu BRAF V600
  • Pacienti s ECD/LCH s mutací BRAF, u kterých došlo k progresi onemocnění při léčbě inhibitorem BRAF, by byli vhodní, ale před účastí by vyžadovali biopsii tkáně (nebo dostupné tkáně) pro genotypizaci.
• Měřitelné onemocnění podle PET Response Criteria, potvrzené radiologem zkoušejícím MSK, s výjimkou pacientů s kožním onemocněním, které lze měřit a sledovat podle kritérií RECIST
• Histiocytární porucha musí být (a) multisystémové onemocnění nebo (b) onemocnění, které je recidivující nebo refrakterní na standardní terapie, nebo (c) jednosystémové onemocnění, u kterého je nepravděpodobné, že bude mít prospěch z konvenční a méně toxické terapie, založené na nejlepší dostupné důkazy (například CNS nebo srdeční infiltrace, retroperitoneální fibróza, předchozí chemoterapie nebo jiná anamnéza nebo komorbidity atd.)
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Věk ≥ 16 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 3 (lze převést ze stavu výkonu Karnofsky)

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jak naznačuje následující:

  • ANC > 1000/ul
  • Krevní destičky ≥ 50 000/ul
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl.
• Pacienti s cytopeniemi pod těmito prahovými hodnotami, které jsou považovány za následek onemocnění, budou považováni za způsobilé.

• Přiměřená funkce ledvin, jak je indikováno:

  • kreatinin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN) -OR-
  • Odhadovaná clearance kreatininu > 50 ml/min
• Pokud jde o č. 7, pacienti s renální dysfunkcí, která je považována za následek onemocnění, budou považováni za způsobilé.
• Přiměřená jaterní funkce definovaná jako bilirubin ≤ 1,5 ULN
• A AST/ALT < 3 ULN
• Schopnost polykat pilulky
• Negativní sérový těhotenský test během 7 dnů před zahájením podávání u premenopauzálních žen. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny bez sérového těhotenského testu, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok.
• Plodní muži a ženy musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce podle pokynů svého lékaře. Účinné metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně (například implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce nebo nitroděložní tělíska). Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje compliance. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Pacienti musí být ochotni souhlasit s protokolem č. 12-245 pro testování IMPACT (POUZE pro pacienty s MSK).

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem MEK
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika
• Těhotné, kojící nebo kojící ženy
• Předchozí radiační terapie během posledních 14 dnů
• Neochota nebo neschopnost dodržovat studijní a navazující postupy.
• Jakékoli potraviny/doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, jsou zakázány nejméně 7 dní před zahájením studie a během ní
• Anamnéza nebo známky retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, RVO nebo neovaskulární makulární degeneraci

• Rizikové faktory RVO jsou uvedeny níže. Vyloučení by mělo být zváženo na základě klinického uvážení, pokud mají následující podmínky:

  • Nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem > 21 mmHg
  • Sérový cholesterol ≥ 2. stupně
  • Hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně
  • Hyperglykémie ≥ 2. stupně

• Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce, pokud není považována za přímý následek onemocnění, včetně následujících:

  • Současná nestabilní angina pectoris
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání NYHA třídy 2 nebo vyšší
  • Nekontrolovaná hypertenze ≥ 2. stupně (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzivy do ≤ 2. stupně).
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu nebo pod 50 %
  • Nekontrolované arytmie
  • Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 6 měsíců